分子层面的上瘾
药物会使大脑发生变化，这些变化就是特定神经元中多种分子水平与活性层面的变化。比如，我们在前文中所提到的，某些药物会降低多巴胺D2受体水平，正是类似这样的变化构成了成瘾行为的细胞和分子基础。因此，人们了解这些分子变化是理解药物成瘾的关键。我们了解某种疾病并不一定意味着可以治愈它，但至少要明确定义发病的原因。当技术手段随着时间推移而有所发展时，我们对于疾病的理解就可以为可能的治愈措施确定进程。
我们在前文讲述了有关多巴胺的例子，它说明了大脑中的化学物质如何调节成瘾。但是，多巴胺并不是唯一重要的神经递质。我们提到过一些其他的神经递质，包括谷氨酸、γ—氨基丁酸、血清素、脑肽啡和大麻素等。成瘾是复杂的，涉及神经元与多种神经递质的系统和循环。在未来，我们希望能够更好、更详细地描述对成瘾有关键作用的神经递质和神经元。我们致力于此，并且已经取得了一定进展，但仍有许多工作要做。除了神经递质，许多大分子如蛋白质（转运蛋白、受体等）同样对成瘾具有关键作用。同样，我们对于这些已经了解了很多，但仍有许多东西等待我们去发现。
正如我们在前几章中详细叙述的，我们对于涉及成瘾的基因和各种分子已经有所了解。我们致力于那些重要的新科学：表观遗传学——药物导致基因表达的表观遗传改变。就像第5章中所述，大脑中神经元的表观遗传改变导致了神经细胞多种蛋白质水平的改变，如中脑神经元。我们还对药物引起的基因表达和各种分子的变化有所了解，但是这方面知识还需要扩展和完善。在未来，这个领域可能会取得重大突破，有关这方面的知识会转化为新的药品和治疗手段。
疫苗
作为一种主要的公共卫生预防措施，疫苗用于消灭天花、预防儿童疾病与控制多种恶性疾病。人们使用疫苗后会产生抗体，并能特异性地针对某些抗原发挥作用。抗原可能是一种病毒，但实际上，它是病毒的一部分蛋白质。当抗体与病毒上的蛋白质结合，就会阻止病毒感染接种疫苗的宿主细胞。抗体分子是一种蛋白质，形状像字母Y，并在Y的两臂尖端位置与抗原结合。疫苗中的抗体与抗原的结合具有高度特异性，可以将其看作一种特定的钝化剂或阻断剂。抗体的作用不仅局限于大多数人所知的保护我们对抗感染性疾病，它同样也可以用于对抗某些特定的药物分子。
1973年，维纳（B. Wainer）博士、菲奇（F. Fitch）博士、罗思伯格（R. Rothberg）博士和舒斯特（C.R. Schuster）博士在《自然》（Nature）上发表了一篇论文，揭示了吗啡抗体主要通过阻碍吗啡在身体组织中的功能以及收缩来发挥作用。从传统意义上来说，抗体用来对抗蛋白这类大分子，而生产新一代能够有效对抗吗啡这类小分子的抗体则是一个重大突破。人们产生抗体，并能阻止吗啡产生生物效应。抗体结合并抑制分子，使其不能发挥作用。打个简单的比方，这就好像阻止某人去做伤害他人的事。继这个开创性的研究之后，这种通过生产抗体对抗成瘾的想法吸引了大家。举例来说，给某人接种一种表面附着许多可卡因分子的蛋白质，可以使其身体产生对抗可卡因的抗体，这就是接种疫苗的人血液中产生的抗体（见图14—1）。研究已经证明，这种接种疫苗的程序能有效降低可卡因对个体行为的影响。人们正在开发对抗成瘾药物（可卡因、尼古丁、苯环己哌啶等）的疫苗，但这些疫苗尚未投入常规使用。在临床试验中，这些疫苗的表现是有效且可靠的。举例来说，人们在一个关于可卡因疫苗的研究中指出，被接种疫苗的病人产生了可卡因抗体，其对可卡因的需求明显变少。据推测，产生这种现象的原因是他们服用可卡因获得的快感减少了。这些出色的治疗效果使疫苗更加令人信服。研发更优质的疫苗、更好的治疗流程，使这种治疗手段获得的收益最大化非常重要。
人们用疫苗治疗药物使用者的想法有其新颖且杰出的一面。让我们将这个想法与传统的非疫苗的治疗药物进行比较（如用来治疗鸦片依赖的美沙酮和纳曲酮），可以更加清楚地了解疫苗治疗的优点。这些药物通过不同途径来发挥作用。美沙酮会刺激鸦片受体，纳曲酮则会阻断鸦片受体。无论是刺激还是阻断，药物都必须进入大脑，在大脑神经传递的过程中发挥作用。尽管药物产生的影响有利于服药者，但是同样有不可避免的副作用。例如，长期服用美沙酮可能导致血蛋白与催乳素含量的变化，同样会导致过量用药的问题。所有精神类药品都需要进入大脑发挥作用，并且不可避免地存在一些副作用。但有趣的是，抗体并不会在大脑中发挥作用，它们不会影响神经递质。相反，它们存在于血液中，并阻止危险药品进入大脑。我们在上一段最后的临床试验中提到，抗可卡因的抗体阻止药物进入大脑，从而阻止可卡因给人带来的快感。人们得不到奖赏，就没有吸食药品的欲望。对于治疗药物滥用来说，使用疫苗治疗是一场有趣的探索。这是一种新方法。从长远看，它是有效的还是会出现问题？我们还不得而知。我们能做的就是努力尝试、等待与探索。每个人都对其心怀期待。
图14—1 抗体阻止药物进入大脑
注：图的上半部分从左到右分为四部分，表现了药物进入大脑的过程。图最左边的第一部分表现了血液和大脑中没有可卡因分子（圆圈）；接下来的第二部分表现了可卡因分子进入血液；第三部分表现了血液中的可卡因分子正在进入大脑；第四部分表现了血液中的可卡因分子扩散到大脑中并发挥作用。现在，我们来看图的下半部分。第一部分表现了血液中含有抗体，这种抗体来自疫苗或直接注射；第二部分表现了抗体（Y型分子）进入血液，可卡因分子也通过摄入或注射进入了血液；第三部分表现了抗体发挥作用的关键——抗体与可卡因分子结合，使其不能进入大脑或只有少量进入大脑，这一过程如第四部分所示。在注射疫苗的情况下，病人的免疫系统被激活，从而产生抗体来避免或减少可卡因的影响。托马斯·科斯滕（Thomas Kosten）博士和同事以及其他人员完成了这项研究工作。
RTI—336
正如我们所见，目前没有合适的药物可以治疗神经兴奋剂（包括可卡因、苯丙胺与甲基苯丙胺）成瘾者，而这一领域的研究非常重要，所以人们研制新药迫在眉睫。举个例子，让我们考虑一种可能的候选药物——RIT—336。为了方便讨论，虽然它可以治疗任何神经兴奋剂成瘾者（见图14—2），但在这里，我们只把它当作治疗可卡因使用者的药物。
RIT—336是一群技能互补的科学家在寻找可卡因替代药的努力过程中所获得的成果。我们希望这种药物具备什么特性？首先，它应该比可卡因毒性小。可卡因作用于大脑的很多部分，而RIT—336应该仅仅作用于大脑的成瘾部分，以此来避免可卡因产生的无关效应（负面作用），这样的结果才会令人满意。其次，可卡因能很快地扩散进入大脑，并且可以传递给上瘾者喜欢的“兴奋”感，这种感觉取决于可卡因被摄入的方式。替代药物最好能缓慢地进入大脑，这样会使情绪破坏性和成瘾性更小（通常，我们认为快速进入大脑的药物比那些进入大脑较慢的药物成瘾性更强）。可卡因的持续作用时间大概是1.5个小时，这个时间非常短暂，这大概也是让可卡因使用者沉溺其中并在短短几小时内反复服用药品的原因。替代药品应该有较长的作用时间才能有持续的疗效，不至于让使用者反复服用。需要多次服用的药品往往也不太成功，因为人们经常会忘记按照所需次数服用药物。最后，人们需要在真实的实验中将候选药品向可卡因自主给药的动物进行注射，以检测动物对可卡因的需求是否减少。
最终，RTI—336（见图14—2）从多个角度被证明是一种理想的候选药物。它对负责可卡因成瘾的多巴胺具有选择性，进入大脑的速度比可卡因要慢，但药效时间却比可卡因要长。此外，注射RTI—336的动物减少了可卡因的自主给药量。人们对其临床毒性的研究表明，RTI—336的毒性很低，人体早期阶段的临床试验也支持了这点。但是，人们需要对成瘾者进行更多的临床试验，以证明其能有效地治疗精神兴奋剂成瘾。
图14—2 可卡因和RTI—336的化学结构
注：显而易见，RTI—336与可卡因在某些方面很相似，而某些方面存在不同。两者相似的地方是RTI—336与可卡因的作用类似，前者可以成为后者的替代药物，但是两者的差异才是关键所在。与可卡因相比，RTI—336更具有特异性与选择性，其进入大脑的速度更慢，毒性更低。RTI—336这种化合物由三角研究所（Research Triangle Institute，RTI）的艾维·卡罗尔（Ivy Carroll）博士及其同事合成（图片由卡罗尔博士提供）。
RTI—336有什么缺点或副作用吗？是的，RTI—336与每种新的、潜在的药品非常类似。它有未知的副作用吗？它会持续有效吗？它会在使用一段时间后出现耐药性吗？它作为一种替代药品的事实会引发人们的争议吗？对于任何一种新药，这些问题都是监管机构与医生需要考虑的。
