我们的基因和蛋白质
个体在第一次接触药物后，自身的生物结构会对其能否成为一个药物使用者起到重要的决定作用。一个人的生物结构是由其基因所决定的，所以人们对有关药物滥用基因的研究一直是个重点。在过去几十年里，基因研究的数量呈指数级增长。我们进行的这类研究都依托于基因携带的突变，并可以通过惊人的高通量检测技术识别出这些突变。
定义
基因追踪
了解基因、突变以及基因如何被使用，这些能让我们了解在成瘾以及其他疾病研究领域中如何研究基因。想象一下，你的很多、很多代前的先祖。你的先祖树上有很多人，你回溯的时间越长，先祖树上的人越多。随着时间的推移，各种基因都在发生突变，如果这些突变不是致命的，那么它们就会代代相传。一些基因突变可能变化很小，不会造成任何功能性的影响；而另一些基因突变可能会降低功能，但却不是致命的。非致命性的突变被传递下来——这是关键点——并被检测为遗传标记。换句话说，如果一群人有相同的基因突变，但这种突变并非在整个物种中出现，那么这群人很可能有共同的祖先。因为他们共享这种相同的突变，所以也共享并表达这种突变所带来的影响。例如，他们对某种药物的喜好（或易感性）可能会略有增加。
定义
图8—2显示了DNA的双螺旋形状。
图8—2 DNA双螺旋
在遗传研究中，人们常用的遗传标记是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）。基因是由被称为核苷酸的分子链组成的。核苷酸有四种，其差异在于被称作碱基的亚基。每个核苷酸以其碱基命名：腺嘌呤（adenine，A）、胸腺嘧啶（thymine，T）、胞嘧啶（cytosine，C）、鸟嘌呤（guanine，G）。在人类基因组的许多位置上，每个人构成特定基因的核苷酸串都是相同的。也就是说，如果从基因的一端开始，沿着DNA两条链中的一条按顺序数核苷酸，结果都是相同的。例如，AAGGGATCCAC。然而，有些人DNA链的某个特定位置是某种核苷酸，而另外一些人的DNA链则是一种完全不同的核苷酸。例如，AAGGAATCCAC，这并不是一个常见的序列。这种变化就是单核苷酸多态性 [我们可以参考下一个知识栏“全基因组关联研究”（Genome-Wide Association Studies，GWAS）]。
美国国家药物滥用研究所的乔治·乌尔（George Uhl）博士及其同事们完成了一个非常有影响力的研究。他们使用一种被称为全基因组关联研究的方法（见下一个知识栏中的内容），比较了药物使用者和非药物使用者（或少量药物使用者）的基因。在研究这一人群的基因后，他们发现了89个与药物使用有关的基因。乌尔进一步解释道：“成瘾与囊性纤维化不同，囊性纤维化是由单一的基因（缺陷）造成的。在成瘾和一些复杂的疾病中，很多不同的基因必须与环境因素共同作用才会导致疾病出现。一个单独的基因自身不会造成很大的影响，多个基因效应组合才会导致问题出现。”这89个基因中有许多都与记忆形成、受体、神经元相互黏附有关，它们会导致大脑内生化和功能的改变，并因此让人对药物依赖产生影响。
人们可以使用相对快速的计算机技术来观察成千上万个单核苷酸多态性，在我们大概30 000个基因中都存在这种单核苷酸多态性。
定义
全基因组关联研究（GWAS）
GWAS是一种强大的、用来确定与某种特征或疾病相关的基因的方法。这一方法需要确定一个测试人群，这群人具有某种让我们感兴趣的（如药物使用）特点，并且需要一个不具有该特点的控制人群。然后，人们会对所有个体的全部基因进行描述，并比较两个群体出现遗传标记的情况。
人们在研究中使用的遗传标记就是单核苷酸多态性（见前面知识栏“基因追踪”的相关内容）。
变异（单核苷酸多态性）可能会影响基因的功能（例如，两款型号相同、颜色不同的汽车类似于在功能上没有差异的SNPs，但两款型号相同、发动机尺寸不同的汽车就像功能上存在差异的SNPs）。因此，SNPs不一定是功能强大的，但它们却是研究特定基因遗传的良好标记。科学家可以利用SNP的变化发现基因和关键特征之间的关联，如药物成瘾的易感性。例如，与一个非吸毒者群体相比，吸毒者群体中有一个特定SNP的发生率更高，我们就可以认为包含这个SNP的基因与药物成瘾有关，或者其可能是药物成瘾的部分原因。
我们对有关吸烟的基因和尼古丁成瘾易感性的研究有一些有趣的新发现。如上所述，尼古丁在大脑中通过刺激乙酰胆碱受体而起作用，即烟碱胆碱受体。烟碱胆碱受体由5个独立的蛋白质组成，它们结合在一起形成一个功能性受体。这些蛋白质或亚基已经得到确认和正在被研究中（见图8—3）；当它们结合时，就变成了烟碱胆碱受体的各种亚型。令人惊讶的是，亚基的类型超过5种，但在一个受体中只能使用5个亚基。不同烟碱胆碱受体具有不同的亚基，它们的功能也可能不同，不同的人从父母那里继承了不同的亚基。
下面的内容与成瘾有关。研究已经表明，不同亚基与吸烟的不同方面（见下面的知识栏）有关。正是由于这种研究，人们真正理解了成瘾分子，并最终改进了成瘾者的治疗药品。同样，大脑是复杂的，有个“坏”亚型并不意味着个体会毫无疑问地成瘾。但是，其整体易感性会增加。
图8—3尼古丁对乙酰胆碱受体的作用
注：这些受体属于离子门控型受体，在本书图4—2中表示了其侧面视角示意图，而本图是从上往下看的示意图。这些烟碱胆碱受体由5个亚基蛋白形成一个围绕中心孔的圆环。当乙酰胆碱或尼古丁受体结合蛋白（标有星号的地方）、离子（电荷）通过中心孔进入突触后神经元时，多种不同的亚基可以组成不同的受体亚型。图中表示了烟碱胆碱受体中的一些亚型。不同亚型的受体功能可能不同，这使人们对吸烟形成了不同程度的易感性。
这些信息告诉我们，我们的基因对药物的影响因人而异，每个人的生物易感性水平都是不同的。大多数人即使暴露在成瘾药物中也不会成瘾。数据表明，人们成瘾的部分可能性来自遗传因素，但环境因素（例如，药物的可得性、压力大、情绪问题、使用药物的同伴压力等）导致成瘾的可能性也非常重要。虽然遗传因素会对易感性起到20%~40%的作用，但我们仅仅把自己使用药物的情况归咎于遗传也是不正确的。
定义
人们对遗传的研究已经复杂得令人惊讶，这是一个伟大的成就。我们已经发现了与吸烟的不同方面相关的许多不同的受体亚基。这一部分总结了人们在吸烟与烟碱胆碱受体亚基的关系方面所做的工作。这些发现可以指导我们寻找新的药物，也给我们带来了希望。总有一天，我们能够充分了解药物成瘾，并且可以开发出更好的药物来治疗成瘾者。
