成瘾的特征之一是人们对成瘾物质的耐受性。这意味着，随着时间的推移，人们需要越来越多的药物才能获得相同的效果，或者说相同的剂量只能带来更小的反应。如果人们最初吃一片药片就感到兴奋，那么继续使用的话，可能需要3倍的药物才能得到类似程度的兴奋。因此，成瘾不仅强迫人们继续使用药物，而且在许多情况下迫使成瘾者使用越来越多的药物，以获得相同的效果。耐受性的基础部分是由于突触传递分子的变化。人类对许多药物都会产生耐受性。人们对某些药物出现耐受性的部分原因是肝脏已经适应了药物，并且代谢速度更快。然而，人们想要解释耐受性，需要了解大脑发生的其他变化。弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）教授比尔·杜威（Bill Dewey）博士和其他学者一起描述了在不同组织中存在有关耐受性的多种不同机制。一种更合适的讨论是，药物不仅仅只有一种耐受性，还有许多不同类型的耐受性。
对于兴奋剂（如可卡因或安非他明）来说，人们可能会产生反向耐受或过敏反应。在有关动物的研究中，人们发现使用相同剂量的药物会产生更大的反应，而不是产生更小的反应。这种耐受和过敏反应都是大脑在重复摄取药物时所产生的适应。
定义
大脑里发生了什么
大脑是行为的器官，如果我们有使用强迫性药物的习惯，那么，这种强迫性是基于大脑的。我们从第4章中知道，滥用药物会改变大脑内的化学信号，而本章探讨了化学信号如何改变基因和蛋白质的表达。我们直接测量了大脑中的基因表达，知道药物实际上会导致这样的变化。
我们身体中的每个细胞，包括大脑中的神经元，都有一个包含染色体的细胞核。每个染色体中有许多基因，这些染色体是由脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的片段（见图5—2和图5—3）构成，基因是编码特定蛋白质的单位。我们身体中的蛋白质会产生如头发的颜色、特定的嗓音这种明显的特征。
图5—2我们基因中的DNA编码成为特定的蛋白质
注：这个简图表示了染色体最重要的一部分。本图表明，DNA是包含在染色体中基因的材料，是信使核糖核酸（mRNA）的生成模板。反过来，mRNA是合成蛋白质的模板。DNA结构的变化导致基因突变（见图5—3），使蛋白质发生改变，这种改变可能是功能性的，也可能不是。我们身体中的蛋白质最终在如何看、如何行动方面起作用，而在图示中并没有将如何调节基因活动方面的内容表示出来。有一种被称为转录因子的特殊蛋白质，它能与DNA结合并调节mRNA和其产生的蛋白质水平。神经递质可以调节转录因子的活性。因此，药物可以改变基因的表达和最终的蛋白质水平。
定义
图5—3 DNA的螺旋结构
注：DNA分子是由两个相似的互补链结合在一起组成的。这个互补链的形状像一个旋转的梯子（螺旋），里面的阶梯则是由特殊化学成分或碱基组成的遗传密码。碱基的名称缩写为A、T、C和G。基因是一段最终会形成蛋白质的DNA长度，其中碱基互补配对意味着，G和C总是配对，A和T总是配对。每组三个碱基构成一个密码子，并编码成为特定的氨基酸。因此，我们身体中的所有蛋白质都是由基因密码子所指定的。当基因发生突变时，其中一个碱基会被改变。例如，G变成了C，这改变了由一个氨基酸所构成的蛋白质，但在某些情况下，这种改变可能关系重大。
但是，大多数基因及其蛋白质所起到的作用更为微妙，不会产生明显的或可见的性状特征。蛋白质将通过几种不同的方式来帮助大脑执行功能：促进大脑某些区域的化学神经递质功能，改变某些区域突触的数量，改变能量代谢。这些方式的关键在于蛋白质决定了大脑（和个体）的功能及其水平。蛋白质水平发生变化的主要原因是基因活动或基因表达的改变。最终，基因表达的改变在某种程度上产生了某些影响。正如我们所说的，滥用药物会导致基因表达的改变，最终导致产生一种行为状态，即药物使用者渴望寻找和使用更多的药物。
分子完成的过程
人们想要了解强迫性使用药物，可以从突触和突触后神经元开始了解（参考见第4章图4-1和图4-4）。当吸毒导致神经传递发生变化，无论这种神经传递是增加还是减少，其基因表达都可能会被改变。如前所述，神经传递涉及信号转导，信号转导则是受体受到刺激后，神经元内部的生物化学通道所发生的变化。这个过程中的一个重要特征是通过细胞内信号传递，激活转录因子（参见图5—4）。
转录因子是一种蛋白质，它与基因中被称作启动子的部分相互作用，控制是否进行基因表达，并制造蛋白质（参见图5—4）。我们不断增加对转录因子及其如何与基因相互作用的理解。你可以这样理解：转录因子就像旋转门的把手（类似于基因的启动子部分），旋转它，门就会打开，这就像基因表达增加了一样。一个有趣的发现是，当重复使用可卡因时，神经元中会逐步出现一些转录因子。例如，埃里克·内斯特（Eric Nestler）博士及其同事们发现，被称作ΔFos-B的转录因子水平会随着每次注射可卡因剂量的增加而逐渐增加，并且其改变基因表达的能力也越来越强。
定义
图5—4 药物通过信号转导来改变基因表达
注：该图是一个信号转导复杂过程的示例图，它显示了神经元的一部分，其中包含一个嵌入细胞膜中的受体。神经细胞体的中心附近有细胞核，细胞核包含DNA/染色体的双螺旋结构。染色体所包含的基因可以在任何给定的时刻被激活。神经元顶端是一个跨膜受体，受体顶端有一个入口。跨膜受体即将与一个神经递质结合。当神经递质与受体结合时，受体改变形状并激活细胞内一系列被称为级联的过程，级联的过程有一系列相关步骤。级联激活也被称为转录因子的其他蛋白质或调节基因表达。换句话说，被激活的转录因子可以打开或关闭染色体中基因的表达。由于药物可以极大地改变神经递质的活动，药物可以通过这种机制很大程度地改变基因的表达。此外，信号转导可以产生表观遗传改变，其中包括DNA复制的改变。基因表达的改变也会改变细胞的生化组成，从而改变细胞的功能。
人们对药物如何改变大脑得出的理解是在过去几十年里的一个主要成就。当前研究的目的是找出引起药物成瘾最重要的基因和大脑区域。
另一方面，药物也会使大脑产生其他变化。其中一种是磷酸化，如转录因子的磷酸化就是在各种蛋白质中加入磷酸盐，从而增加其活性。这些变化会对药物的作用陈述产生非常重要的影响，但长期的变化通常与基因表达变化相关。
表观遗传变异
制造蛋白质时出现的变化几乎都是因为基因表达出现了变化。到目前为止，我们已经讨论了转录因子能够改变基因的表达，但最近几年，我们又发现了另一种改变基因表达的方式。这种方式涉及表观遗传学（见下面的内容“表观遗传学：一种改变大脑的途径”）。当环境（例如药物）因素以持久的方式对我们的基因产生影响时，一些基因的活化程度就会消失或增强，使表观遗传发生改变。这种活性程度的变化是由于DNA本身发生了化学改变，或通过改变一种叫作组蛋白的蛋白质，这种组蛋白进入基因来进行控制。表观遗传学的发现解释了基因完全相同但经历不同的个体可以表达出不同的蛋白质，从而导致个体各不相同。基因相同的双胞胎并非在所有方面都相同。此外，表观遗传学为吸毒会影响基因表达的其他方式提供了解释。
定义
表观遗传学：改变大脑的一种途径
表观遗传改变会导致基因表达的改变，但它并不涉及DNA的化学碱基序列改变所导致的基因突变（见图5—3）。相反，它涉及对DNA或DNA周围的蛋白质进行化学修饰，从而改变基因表达。当成瘾性药物进入大脑时，它们会改变脑内的神经化学递质（见图5—3），使其发生表观变化，影响基因的表达，从而改变大脑的生化组成（见图5—5）。
图5—5 DNA双螺旋模型
此图的底部附近，表现了染色体的解体和DNA是如何储存在染色体内的。包含我们基因的DNA被组蛋白所围绕，组蛋白则在细胞微小的核中为DNA提供有效的存储。靠近顶部是标准的DNA双螺旋模型。表观遗传修饰包括两个主要机制：一个是DNA甲基化，它可以改变其制造蛋白质的能力；另一个是组蛋白修饰，它可以改变进入DNA和转译成蛋白质的方式。这两个程序都会受到药物的影响。
除了生理机制方面，在很多情况下，使用药物可以对大脑的生化结构造成明显影响。这是成瘾在分子层面上的核心。
