动物模型的拓展
对研究药物成瘾来说，自主给药动物模型（见图2—1）非常重要。有趣的是，我们对该模型的了解也在不断发展。我们通过严格地拓展和检验该模型，可以对药物成瘾的不同方面或阶段进行研究。其中包括：在药物使用的起始阶段，动物学会自主给药的速率；在药物使用的维持阶段，动物已经学会按压杠杆，它们的按压行为趋于稳定、相对不变；在药物使用的消退阶段，按压杠杆不再产生药物奖赏，动物的按压行为逐渐停止；在药物使用的复发阶段，由于压力、线索（见下面的知识栏）或药物所引起的，按压行为已经消退的药物使用者会再次寻求药物。基于不同的大脑加工过程，这四个阶段会有所不同。此外，与治疗的其他阶段相比，用某些药物治疗某个阶段更有效果。因此，人们寻找的治疗方法和相关药物的可用工具也会变得越来越复杂。
定义
在本书中，“线索”指的就是提醒药物或药物使用的任何东西：它可以是一个一起使用药物的朋友，可以是一个曾经使用药物的场所，甚至可以是一种不论是否属于药物的白色粉末。线索的重要性在于它会导致复发，触发大脑的反应，使你想要获取药物。想要停止药物使用的人必须了解这些线索或危险的迹象——必须避免这些导致渴求和获取更多药物使用的线索，或在自己头脑中使这些线索失去效果。
动物模型拓展示例
人们应用这个模型来探索新的研究思路，其中一个案例是作者所在的实验室完成的实验，该实验主要研究的是可卡因安非他明调节转录肽（Cocaine-and Amphetamine-Regulated Transcript peptide，CART peptide）。可卡因安非他明调节转录肽是存在于大脑某些区域的化学物质，它与药物滥用有关，人们可以通过动物模型来探索这种物质在药物使用中所起的作用。如果允许动物使用可卡因进行自主给药，之后，动物只有通过多次按压杠杆才能获得所需奖赏，最终就会使其放弃按压杠杆。现在，关键的问题是，与动物不太喜欢的药品相比，动物会更多地尝试获得自己更喜欢的药物。计算动物放弃前的按压次数，可以测量出动物想获得这种药品的程度。假设动物可以按压杠杆注射可卡因，每当它们按下杠杆时，它们都会期待获得注射。人们通过停止提供可卡因，可以测量出它们停止按下杠杆前的按压次数。一个有趣的实验结果是，如果在关键脑区注射CART肽，动物就会更快地放弃按压杠杆（见图2—3）。看来，当给予动物CART肽后，它们就对获得可卡因奖励不感兴趣了。
重要的是，注射到动物大脑里的CART肽能使可卡因的诱惑力降低。CART肽也许参与了大脑因可卡因导致的过度活跃的化学反应的控制过程，我们在后面的章节中会对这一点进行更多的阐述。但是，如果能开发出基于CART肽的药物，使可卡因不再对吸毒者具有如此大的吸引力，岂不是很令人向往？最后这个问题只是推测性的，因为我们在考虑使用CART肽用于人类的治疗之前，需要了解更多的相关知识，你应该了解这一点。我们有许多类似通过使用自主给药模型的实验，它们为我们提出了许多新的治疗思路。
图2—3 注射CART肽减少可卡因的奖励效果和摄入量
注：动物发现了可卡因的奖赏作用，并渴望得到可卡因，它们通过按压杠杆来获得可卡因注射。事实上，它们多次按压杠杆才能获得一次药物。现在，我们在实验中加入另一个因素。在自由获取药物的情况下（a drug-free solution，aCSF），动物仍然通过按压杠杆希望得到可卡因（按压数量对应于图中直方条的高度）。但是，如果将CART肽（2.5微克）注射到与可卡因使用相关的大脑区域（伏隔核）中，那么就像图中右边的直方条所表示的那样，动物对可卡因的需要就会少得多。直方条的长度可以测量动物对可卡因的渴望程度，注射CART肽则降低了这一需要，使直方条变短。我们将会在后面的章节中说明这个实验的更多细节。
大家可以看到，自主给药模型是多么重要（其他模型也是一样）。我们通过展现药物成瘾这种基于大脑功能的生理过程，可以寻找针对成瘾的新药和治疗方法，阻断或逆转大脑中成瘾性药物所诱发的进程。这一模型也为我们提供了新的基于生理过程的合理疗法。我们可以直接将药物注射到不同的脑区，或通过外科手术来改变这些脑区，以便清楚地阐明大脑中间接参与成瘾过程的部分。当然，毫无疑问的是，在人类被试身上进行这样的实验是非常不符合伦理的，也是不可能的。因此，使用动物模型让这一实验取得了重要进展。
复发、渴望、复原
药物滥用是一种易复发的疾病。实际上，大多数药物滥用者和吸毒者曾经停止或试图停止使用药物，但最终还是会复发。所以，在任何既定的时间里，大多数吸毒者其实只是复发者。因此，研究复发本身非常重要，如前所述，人们也在这方面通过自主给药模型变式进行了很好的研究。这种变式让动物学会自主给药（如可卡因），直到杠杆按压行为稳定；然后，撤掉药物，如预期的那样，按压杠杆不能获得奖赏，动物就会产生厌倦感，按压行为消失。动物现在是经验丰富的吸毒者，就像大多数吸毒并已经停止的人。在这种情况下，人类个体很容易想到使用药物，比如当人们感受到压力或得到一些线索，就会产生对药物的渴望，也许就会开始寻找药物。这些线索可能是瞥到一个一起使用药物的朋友，可能是到了一个曾经使用药物的场所，甚至可能只是看到了一些白色粉末，这些都会让个体想到使用药物。线索及其影响非常有趣，它们也是人们近年来才开始进行研究的领域。例如，莱斯利·伦达尔（Leslie Lundahl）博士和克里斯—埃林·约翰森（Chris-Ellyn Johanson）最近发现，与毒品相关的线索会点燃大麻依赖者的渴求，即使只是少量的毒品（一个线索）也会引发人们大量的吸毒问题。因此，如你所见，某些情况会触发人们对毒品的渴求、寻求和复发。
现在，让我们回到上面叙述过的情况，动物体验过一种毒品，但目前却无法得到。如果对动物施加压力因素，如对脚部施加电击，或对其注射药物，动物就会非常明显地开始按压杠杆的行为，这种按压行为以前能为其带来药物。而即使按压杠杆无法得到药物，动物依然会这样做（参考见图2—4）。在引发人类对药物渴求的情境中，动物先前做出的药物使用也会影响其寻求药物的行为。
在该动物模型中，我们可以探究关于复发的各种问题，也可以开始思考哪些药物能最好地治疗或预防复发？
图2—4 自主给药动物模型也可用于理解人类的复发
注：给予药品的杠杆按压（图中的白色圆点）和没有药物的按压（图中的灰色圆点）和预期一致，非药物的杠杆很少被按压（在纵轴的“反应”中显示）。动物接受了12天的可卡因自主给药（上图左半部分），药物输送会伴随一条光和/或声音的线索。除了第一天动物处于学习过程之外，其他时间动物的自主给药都在（纵轴）140左右并达到稳定。在实验的第二阶段（上图右半部分），动物接受“消退训练”，在此期间，按压杠杆不能获得药物（E1~E14），动物按压杠杆的行为接近于零。第二阶段结束时，给动物呈现自主给药管理期间每次药物注射时的线索，或施加一个中等压力（一般情况下是足部电击），或施加药物本身。上述任何一种刺激都一致压过了消退训练的效果，即使依然没有药物出现，动物还是会再次开始按压杠杆。这种恢复或再次出现的按压杠杆行为被看作药物的寻求或复发。
虽然这是一个复杂的实验，但却很清楚地表明：如果动物具有先前药物使用的经验，那么压力或单次注射就能刺激其寻求药物。人们使用这种动物模型可用于研究复发。
其他动物模型
我们可以使用其他模型来研究大脑和药物的其他特性。例如“条件性位置偏爱”和“药物辨别”等模型都具有较强的技术性，它们有时也比较复杂，但却非常有用。我们之所以提到这些，是希望你能了解到药物成瘾研究的实验范式种类非常丰富。在第3章中，我们将探讨“自主电刺激”及其重要性。
观念转换
非常重要的是，我们意识到不仅人类存在成瘾这一弱点，同样动物也存在。有时，吸毒者被认为是恶心的和道德败坏的，不值得人们帮助，更别提对其进行研究了。失控的觅药行为及其相关的犯罪和堕落行为，使吸毒者被人鄙视，有时甚至被周围的人唾弃。吸毒者自己也感到无助和绝望。成瘾是一种脑部疾病——就像偏头痛或癫痫发作——人们产生的这种认识具有革命性。现在，我们认为，如果我们能充分了解大脑，就可以更有效地治疗成瘾，这一点也正在变为现实。药物使用者自己也意识到，新的治疗成瘾的可能性已经向他们敞开大门，其中包括针对大脑及其功能的药物和行为治疗。这并不是说现有的治疗程序是无效的，相反，许多治疗方式都是有效的，而我们现在有了新的治疗选择。研究最重要的功能不仅是探索和发现，还为未来提供了希望，并为当前存在不足的方面带来希望。
小结
动物使用药物的方式和人类相同，因此可以将其作为研究人类药物使用的模型。人们对成瘾性药物和大脑的研究极其重要，但许多研究无法在人类被试身上进行，因此动物模型得以被采用并获得了成功。
