诗人和被抛弃的恋人常常会谈到被拒绝带来的肉体上的痛苦。心理和身体上的疼痛是一样的，其中一个涉及身体上的伤害，另一个则是纯粹的心理体验。事实上，这两种疼痛都是由大脑的同一个部位进行处理的，这一区域被称为前扣带皮层，位于大脑中央皮层的主要层下面。前扣带皮层异常活跃的人对疼痛特别敏感，那些前扣带皮层受损或被破坏的人通常对疼痛不敏感。因此，外科医生经常故意破坏那些慢性疼痛患者的相应区域。
当你感受到心理上的痛苦时，大脑的前扣带皮层就会被激活。南希·艾森伯格（Nanay Eisenberger）和她的同事曾要求被试在大脑扫描仪的监控下玩一种模拟抛球的电脑游戏。电脑屏幕上面有两个人物互相扔一个球，实验对象躺在扫描仪上，由一显示在屏幕底部的人代表。研究对象被告知，屏幕中的数字代表了附近扫描仪中的其他参与者；通过按左键或右键，当他们把球扔给其他玩家时，他们可以选择把球抛给两个玩家中的任何一个。
最初，屏幕上的两个人都把球扔给了被试，但几次之后，他们就只相互抛球。当扫描仪中的人被排除在游戏之外时，他们的前扣带皮层区域信号明显增强。前扣带皮层的激活程度取决于他们感受到的经验的痛苦水平（如自我陈述中所表明的那样）。当回避者与被回避者属于同一个群体时，无论是种族、社会阶层、宗教还是其他方面相同时，扫描仪中的被试的前扣带皮层激活程度都会更强，这似乎说明了，我们始终在积极寻求与自己在社会特征和外表上最相似的人并与之建立关系。
前扣带皮层的作用似乎是提醒我们，世界本来的样子和我们眼中的世界之间存在矛盾。在某些情况下，这种矛盾表现为逻辑上的差异（有些事情是没有意义的，所以我们需要弄清楚什么是错的）；在另一些情况下，这种矛盾表现为伤害（所以我们需要一些东西来告诉自己远离伤害）；在其他情况下，这种矛盾表现为由于我们对人际关系的期望与实际情况不匹配导致了某种困境。在哺乳动物进化的过程中，似乎是有什么东西在提醒我们注意身体的疼痛，因为疼痛能让我们注意到周围的环境。
除了前扣带皮层，右前额叶皮层在社会排斥实验中也被证明是处于活跃状态的。然而，在社会排斥的情景下，前额叶皮层被激活的频率与前扣带皮层中的激活量和自我报告的痛苦程度成反比，因此我们认为它可能具有抑制或控制功能，可以抑制前扣带皮层的疼痛信号强度，避免人体对环境反应过度。右前额叶皮层的激活似乎是通过积极思考来触发的，因此，它的功能可能是管理前扣带皮层及情绪反应，防止失控。在这方面，右前额叶皮层是与前扣带皮层和杏仁核（直接处理对情绪线索的响应）直接连接的高级皮层区域之一。额叶皮层的参与很重要，因为我们的证据表明，这一区域涉及心智能力的发展，以及人们可以维持的社交网络的规模。
疼痛与社会排斥有关的一种方式是通过一种机制来确保婴儿不会与母亲分离，因为母亲是婴儿的安全感和乳汁的重要来源。哺乳动物物种在遭遇身体疼痛或与母亲分开时，包括人类在内，都会发出痛苦的声音。母亲对于婴儿的哭泣非常敏感，并且会立即做出反应。因感到痛苦而发声依赖于一个完整的前扣带皮层。如果通过手术移除成年猴子的扣带回，它们就不会再发出痛苦的呼救，反之，如果电击它们的扣带回，它们就会自发地这么做。
进一步的证据表明，社会拒绝和身体上的疼痛是同一件事。有关受伤儿童的研究表明，他们在与照顾者的分离中遭受的痛苦比没有照顾者的孩子更频繁、更强烈。同样，具有慢性疼痛障碍的成年人也比健康人更容易对自己的人际关系感到焦虑，并且更容易形成焦虑型依恋（在这种情况下，他们会不断质疑伴侣的承诺）。反过来，那些拥有良好社会支持网络的人在应对癌症、手术或分娩时，感受到的身体疼痛程度也较低，甚至能提升一个人忍受电击的强度。
患有强迫症的人和经历感情创伤的人之间有一些相似之处。他们似乎表现出了同样的执着，尤其是无法将冒犯者或环境从脑海中移走。当然，对于患有强迫症的人来说，他们更关注的是周围环境中的那些肮脏或可能致病的风险，而其他人则会把这些病菌抛在脑后。事实证明，患有强迫症的人通常前扣带皮层也异常活跃，这使得他们常常纠结于生活中存在的一些问题，而实际上这些问题都是不存在的。这些人往往表现夸张，甚至存在逻辑上的冲突。也有证据表明，神经质程度高的人前扣带皮层活跃程度也较高。过度活跃的前扣带皮层可能会使你在日常生活中对一些小事做出糟糕的反应，从而使你更容易遭遇关系破裂。
无论是生理疼痛，还是心理疼痛（抑郁症），其治疗药物中的活性成分都可以有效缓解另一种疾病的症状：抗抑郁药可以减轻身体疼痛。阿片类药物可以减轻精神压力和抑郁。哺乳动物幼崽在与母亲分离时被给予少量的阿片类药物，它们的痛苦程度会大大降低。我们前面提到过，内啡肽受体系统在失落和痛苦时似乎可以发挥重要作用：当女性被要求回忆亲人的死亡或亲密关系的解体时，扫描她们的大脑，可以发现内啡肽受体的活动程度减弱，这意味着她们的痛苦正在加深，内啡肽可能在某种程度上与我们和他人的关系有关。
内啡肽受体基因OPRM1有两种形式，A和G，它们的不同之处在于一个核苷酸（遗传密码的构建模块），这种单一的差异对疼痛的耐受性有很大的影响。与A型同源的人（即有两份它的拷贝，分别来自父亲和母亲）对痛苦的敏感度要低于至少有一份G的人。一般来说，G型携带者在手术后需要更高剂量的吗啡，他们也会对网络游戏中的拒绝更加敏感，并在游戏中显示出更强的脑区激活。
当社交活动和身体接触引发内啡肽的释放时，前扣带皮层和其他地方的受体部位就会被填满，你会感到满足和平静。在缺乏这些社会过程的情况下，你的思维状态会更加中性。但是，如果发生了情感上的负面事件，如爱人的死亡、背叛或抛弃，那么内啡肽的释放就会被阻断，而前扣带皮层的受体部位仍然是空的，这种情况下你就会感到身体的疼痛。在日常情况下，前额叶皮层可能会抑制前扣带皮层的反应。就像前额叶皮层（大脑的思维部分）做出了一个价值判断：“听着，这不是一个大问题，忘了它吧。”但在情感紧张的关系中，前额叶皮层机制就会被推翻，因为这段关系的受重视程度太高了。
研究表明，女性（至少在更年期之前，杏仁核内的内啡肽受体密度更高）在前扣带皮层、前额叶皮质以及其他一些大脑区域的受体数量比男性多25%，但在绝经后的女性身上，这一比例正好相反。这似乎解释了育龄妇女比男性拥有更高的疼痛阈值（这在分娩时相当有用）。然而，男性似乎比女性更擅长在杏仁核中摄取内啡肽，这可能意味着女性比男性对疼痛更敏感（其杏仁核的激活被内啡肽的摄取所抑制）。如果是这样的话，考虑到生理和社会层面的痛苦似乎是一样的，这可能意味着女性感觉到的拒绝比男性更深切。
