根据我们的经验，睡眠不仅仅是大脑的另一种状态，同时还是保证我们清醒时大脑正常工作的基本需求。睡眠不足会导致精神疲劳、决策和学习能力受损，还会提高偏头痛和癫痫的发病率。不论是对于我们人类，还是老鼠或者是苍蝇而言，长期严重失眠的将会导致死亡。为什么正常的大脑功能在长期的失眠后会受损，并且需要睡眠来恢复呢？美国罗切斯特大学医学中心一项研究表明，堆积在脑组织间隙的大脑代谢产物会在睡眠过程中被清除掉。这可能是睡眠的一个重要作用。
神经科学家们的研究以往并不关注神经系统的组织间隙，尽管在活的麻醉大脑（大部分生理学研究时的状态）中这些组织间隙能占据将近20%的总体积。由于大脑中淋巴系统不够发达，组织间隙便担当了大脑的“清道夫”。大脑的代谢产物由流经组织间隙的脑脊液冲刷带走：由血液过滤而来的脑脊液从脑室的脉络丛泵入大脑，并渗入大脑组织间隙中，最终被泵回大脑外周的脑脊膜血管内。（图1）
图1. 脑脊液循环系统。脑脊液在中枢神经系统起着类似淋巴液的作用，它供应脑细胞一定的营养，运走脑组织的代谢产物，调节着中枢神经系统的酸碱平衡。并缓冲脑和脊髓的压力，对脑和脊髓具有保护和支持作用。
通过利用实时离子透入法（用于观察液体流动）（图3），美国罗切斯特大学医学中心博士后谢璐璐等人估算出醒着的小鼠大脑中组织间隙仅占大脑总体积的14%，却在自然睡眠或是麻醉状态下增加了超60%，占到大脑23%的体积（图2）[1]！虽然表面看起来没有增加很多，但这样的增加已经对脑脊液和它所携带的物质的流动产生了重要的影响。
图2. 小鼠大脑中组织间隙是脑脊液流动的通道，睡眠时会扩大60%，这允许大脑可以更快地清除代谢废物和毒素[1]。
通过将荧光标记物注射进小鼠脑脊液中，观察暴露在双光子显微镜下小鼠的大脑，作者发现在小鼠清醒的状态下，脑脊液循环只会局限于大脑表面，但是在自然睡眠或者麻醉的情况下，却能深入脑组织中。脑脊液流入组织间隙的量在清醒时仅是睡眠时的5%！此外，科学家们通过在沉睡的大脑皮层中加入去甲肾上腺素激动剂，观察到类似于自然清醒状态下的情况，即大脑组织间隙容积的缩小和脑脊液循环的限制。去甲肾上腺素激动剂是一种能够刺激去甲肾上腺素（一种仅在大脑清醒的时候才会分泌的神经递质）分泌的药物，它能通过调节神经元活动导致细胞外液钾离子浓度升高，造成细胞水肿，从而改变组织间隙的容积。这个和清醒相关的分子可能就是导致大脑状态从睡眠向清醒改变时组织间隙压缩的直接原因。
睡眠中流过组织间隙的脑脊液显著增加，这使得大脑清除代谢产物的效率提高。β-淀粉样蛋白（Aβ）就是其中的一个代谢产物。研究表明，这种肽会在人清醒的时候堆积，并且它的堆积与阿尔兹海默病的发展有相关性[2]。通过把放射性示踪的β淀粉样蛋白或其他惰性示踪剂注射进大脑皮质，作者发现在睡眠状态下它们从小鼠大脑中清除的速度都是清醒时的两倍。
图3. 离子透入法是一种离子流在电场力的驱动下在介质中有向扩散的物理过程。可以在实验中用来观察药物对活神经的作用，并在临床上作为一种无创的药物注射方式。
谢璐璐等人提出睡眠的修复作用可能是由于睡眠使大脑转换到一个有利于清除清醒时神经活动所产生代谢产物的状态。但是进一步考虑，也可能是由于清醒时狭窄的组织间隙堆积过多代谢产物产生的压力，迫使人进入睡眠状态，从而清除掉那些代谢产物并且为再一次醒来做好准备，这是一种必要的、自发的、无限循环的大脑状态更替。
与上一段提到的机理类似，腺苷——一种神经元和神经胶质细胞活动的代谢物——也是一种为睡眠稳态做贡献的“睡眠诱发分子”（图4）。大脑的腺苷浓度在清醒时增加，在睡眠缺乏时累积增多，而一旦进入睡眠状态则快速减少，甚至即使是在长时间的失眠中小憩一会儿也能快速降低腺苷的浓度（难道。。。这就是午睡半小时，工作一下午的原因？）。这项研究也许能为这种小憩产生的快速恢复作用提供了一种可验证的解释：代谢产物，如腺苷产生的睡眠压力能很快被一扫而空。
图4. 为什么喝茶和咖啡能提神？因为它们含有的咖啡因（caffeine）能阻断腺苷（adenosine）受体，进而提高觉醒度[3]。
这项研究值得引起人们对代谢产物清除的关注。组织间隙在清醒时会发生萎缩的现象为我们找到在清醒时堆积并增加偏头痛和癫痫发病率的因子提供了一个新思路。促进代谢废物清除的药物如果能够被开发出来，也可能成为治愈这些疾病的新的良方。
大脑组织间隙以及它与代谢产物的清除和大脑状态的联系同时也可能解决另一个与睡眠相关的难题：不同物种的睡眠时间和它们大脑体积大小的关系。不仅所有的脊椎动物都需要睡眠，无脊椎动物中也存在睡眠行为。动物每天总的睡眠时间随物种而异：睡眠时间长的如蝙蝠可以每天睡20小时，而长颈鹿和大象仅需3-4个小时便可以养足精神。而直到现在也没有合理的生理学上的假说能够解释这种差异。由于在清醒时脑脊液的灌注仅局限于大脑表面，并且大脑体积的增长又比大脑表面积的增长快（即使大脑皮质已经过折叠），更大的大脑就意味着更多的组织间隙。因此更大的大脑相对来说更能耐受睡眠诱导分子的累积造成的压力，从而在被睡眠的压力压垮之前能够坚持更久。当然，要证实这个假说，神经科学家们还得首先克服把大型动物带进实验室的难关。
各位，还是早点洗洗睡把。
参考文献：
[1]. Xie, L., et al. “Sleep Drives Metabolite Clearance from
the Adult Brain.” Science, vol. 342, no. 6156, 2013, pp. 373–377.,
doi:10.1126/science.1241224.
[2]. http://www.china-pharmacy.com/8/272/25998.html
[3]. https://static.businessinsider.com/image/53ff63d86bb3f7b37c6391ed/image.jpg
