快进到21世纪

快进到21世纪

回想2010年，当时我们着手开始写作本章。为此，我们设想了一个非常普通的故事。我们会先回溯19世纪的变质肉与万灵油；我们会提到《1906年联邦肉类产品检验法》与《纯净食品和药品法》；之后，我们会快进到21世纪。我们想传达的是“这回真不一样了”：在有监管的现代——不同于没有监管的过去，食品与药品就是安全的。但是，当我们开始着手描述现代的食品与药品时，发现了令人惊讶的事实：现代的所谓“这回真不一样了”根本就子虚乌有。无论食品，还是药品都不如我们之前设想的那样安全。商家的欺骗行为一如既往，它们避开了监管网络，唯一不同的只是它们的欺骗方式比以前更为复杂了。

先看食品。辛克莱揭露的用患有结核病的牛做的牛排已经成为往事，取而代之的是食品欺诈工业。凭借着其富含糖、盐和脂肪的产品，食品工业极大地欺骗了消费者。现在已经极少有人因为食物中毒而去医院了，但人们患上了饮食不当导致的冠状动脉疾病以及糖尿病。食品欺诈让我们如芒在背，关于这一问题的文章比比皆是，我们这里不做探讨。这是商家欺骗行为的有力证据。¹⁰

再说药品。我们曾经认为，斯威姆万灵剂与拉达姆微生物全灭灵早已成为往事，不复存在。我们以为食品和药品监督管理局对于药效与安全性的要求现在已经可以保护那些对食品和药品粗心大意的人，我们看到医生也被要求在患者用药时提供咨询以增加另外一道保护屏障。然而，我们还是低估了制药业的花样百出，就像我们也低估了“钓愚”的力量。

万络

我们会详细讨论这个案例。该案例确实有点极端，但是正如我们将看到的，该案例在更为普遍适用的层面上揭露了到底是哪里出了问题。默克公司在1985~1990年的6年间蝉联《财富》杂志最受欢迎公司，该公司在1999年推出了一款新产品。乔治深有体会，关节炎是人到中年不幸要忍受的疼痛之一。非类固醇消炎药，例如阿司匹林、布洛芬和萘普生，都能止痛，但是它们都有副作用。此类止痛药通过抑制COX-1与COX-2两类酶起效。抑制COX-2可以减轻炎症与疼痛，但是COX-1有保护胃黏膜的功能，所以抑制它会导致胃溃疡。¹¹各类非类固醇消炎药的过度使用由此成为老年人一大死因。¹²默克公司有一个绝妙的主意（Searle公司也同样如此）来研发一种药，这种药能针对性阻断COX-2，但是不影响COX-1。¹³默克公司研发出了这种药，将其命名为万络，并获得了美国食品药品监督管理局的批准。但是，这一批准附带更进一步的要求——进行比已经完成的试验更为严格的随机对照临床试验。¹⁴默克公司将这一研究命名为VIGOR。围绕VIGOR的一系列事件将揭示，虽然有现代监管保障，但是我们还是在不知不觉中成为制药业的欺骗对象。

就像出版社推出一本畅销书一样，制药公司往往也会精心打造一场药品秀。这场秀的主要观众是医生，他们是患者与药品之间的联结者。同样，医学期刊的科学论文对医生开出哪些药品有着重要的影响力。因此，研发了新药的制药公司对这类文章的发布会格外小心。在选择作者方面——这些人会得到实验数据，制药公司可不是无的放矢。众多可靠关系（包括那些得到公司支持的研究机构）告诉他们：既要考虑到谁会对此有影响力，又要考虑到谁会支持他们的药品。选出来的作者将被给予接触美国食品药品监督管理局所要求的随机对照临床试验的便捷渠道。他们通常被称为“写作班子”（不留情面地说就是“代笔”）来完成这些文章。¹⁵由此，我们不难发现，相比得到非药商支持的文章，这些制药公司通过赞助得来的期刊文章中多数对被检查的药品抱支持态度。¹⁶一种药品能否打开市场局面不仅仅与发表文章的内容有关，也与文章数量有关。这些内幕在几年之后的一桩丑闻中暴露出来，当时文献出版社爱思唯尔承认旗下6份期刊中的文章只是看上去接受了同行评议；这些文章的作者实际上接受了制药公司的资助，但并没有明确声明这种资助关系。¹⁷

随后，根据VIGOR的研究，一篇有关万络的报告刊登在2000年11月的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上，第一作者是多伦多大学的克莱尔·庞巴迪（Claire Bombardier）。¹⁸试验周期为1999年1~7月：4 047例试验组对象服用了万络，同时，4 029例控制组对象服用了萘普生。¹⁹结果，这款新神药不出所料地起效了。该药不仅能缓解疼痛，而且与萘普生相比，胃肠道的发病率也得以大大降低。总体来看，全样本中胃肠道疾病有177例，而萘普生的试验对象是万络试验对象的2.2倍。实验也同时对比了更加严重且“复杂”的胃肠道疾病问题，其比例也几乎一样：37∶16。²⁰

但是之后，庞巴迪和她的合作者们不得不如实报告，万络其实存在一个缺陷。万络试验者发生了17例心肌梗死，萘普生试验者仅有4例。两者之间的比例很大，但是17和4却因为绝对值足够小，而被当成随机效应的结果。²¹庞巴迪和她的合作者们进一步指出，即便万络和萘普生之间可能存在差异，这也不是由万络的缺陷导致的，而很有可能是因为萘普生具有保护心血管的功效。²²药品电视广告将这些统计数字与结论整合在与药品副作用有关的内容中，一语带过。同时，这篇文章还忽略了另一个缺陷：万络试验对象发生了47例确诊的严重血栓疾病（即血管被血栓堵塞了），这与萘普生试验对象仅仅发生的20例形成了鲜明的对比。²³读者不要以为4 047次测试才有的这47例是个小数目，我们必须意识到万络是按照长期使用的目的而开发出来的（特别是用来缓解关节炎疼痛）。打个比方，5年的时间内，按每6个月1.16%的发病概率来算，万络的使用者将会有很大的概率出现“严重的血栓”。

我们可以由此充分想象这篇文章的作者将是怎样的感受。他们在默克公司的同事们已经开发出了一种新的“神药”。该药被誉为“超级阿司匹林”。胃肠道并发症的减少要归功于该药。不过，该药的疗效尚待观察。没有人愿意泼冷水，但是最近的研究工作已经表明，像万络一样的COX-2抑制剂也会产生副作用。这项研究［由宾夕法尼亚大学的盖瑞特·菲茨杰拉德（Carret FitzGerald）和几位合作者完成］发现，仅对COX-2的抑制会干扰两种重要脂质前列腺素和血栓素的平衡。这两种脂质共同控制血管的膜与宽度，还控制着血栓的形成。仅对COX-2的抑制会扰乱两者的平衡，由此会导致不正常的血流或者阻塞。²⁴默克公司对此项研究充分知情，尤其是在公司资助这项研究之后。²⁵ 1999年1月，这一研究在宾夕法尼亚大学健康系统的一场新闻发布会上被公开。²⁶

来自VIGOR（以及其他由默克公司组织但是没有公开的研究）的统计数字本应该成为一次警示性事件，但是默克公司选择了铤而走险。万络当时正与昔布类止痛药西乐葆展开竞争，该药是默克公司的竞争对手辉瑞公司研发的。²⁷默克公司的营销部因此竭尽全力筹备新药发布会。1998年夏天，作为万络推出之前的一场预热，默克公司与辉瑞公司、罗氏公司、强生公司和Searle公司一起，慷慨地赞助在卡帕鲁亚（毛伊岛）丽思卡尔顿酒店举行的一场论坛。止痛药研究界的60位专家被邀请来听关于全新超级阿司匹林的颂歌。²⁸另外，主办方还找来了奥运会著名滑冰运动员桃乐茜·哈弥尔。她为观众讲述了一个能引发共鸣的故事：要不是万络缓解了她颈部以及背部的剧痛，她怎么可能重返冰场自在起舞。²⁹ 3 000位医药代表（在美国，平均每6名医生中就有一位医药代表³⁰）开赴战场，³¹他们可不打无准备之战。在庞巴迪等人的文章发表后，医药代表们学会了如何应对医生们关于药品对心血管所起的副作用的质疑。他们会举起一张卡片，上面有三个表格，其中一个如下：³²

总死亡率和心血管所致死亡率

这一数据忽略了VIGOR的数据，即使有来源的话，也没有注明数据来源。一份给众议院政府改革委员会民主党议员的备忘录中说，这些数字“看上去极少或者根本不具备科学有效性”。³³另外，正如心脏病专家埃里克·托波尔（Eric Topol）在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上说的，默克公司“持续不断地”回应医生的质疑，他还提及带有这一目的的全美医学界研讨会，以及由默克公司雇员和默克公司顾问发表的期刊文章。³⁴为了应对医学界，默克公司甚至在发布新药之前就组织了一个有560人的医生讲师团。³⁵

于是，万络得以发布，并且一直得到各种支持。截至2004年，默克公司年销售额达到25亿美元。³⁶默克公司的处境实际上却已危机四伏。统计数据表明，万络导致心肌梗死的可能性是存在的。美国食品药品监督管理局安全部副主任戴维·格雷厄姆（David Graham）从一开始就心存怀疑，此时，他立刻与凯撒医疗机构合作。他们将26 748名服用万络的患者发生心肌梗死的概率与接受不同治疗方案的患者发病概率进行对比。³⁷结果再一次显示，服用万络的患者发生心肌梗死的概率更高。在如山铁证面前，默克公司还试图辩解，声称之前的一项随机试验证明了万络可以抑制（致癌的）结肠息肉。³⁸在所有的试验对象中（他们都被提前筛选以确保没有心血管问题），3.5%发生了心肌梗死或者中风。³⁹最终，证据终于如排山倒海之势到来，默克公司在2004年9月30日将万络从市场召回。正如格雷厄姆所估计的，在美国总共发生了8.8万~13.9万例心肌梗死，保守估计超过2.6万人死亡。⁴⁰

博取审批

万络事件是制药业包庇、弄虚作假的一个缩影，它人为地威胁到了患者的健康。涉及生命安全、效率和药品审批的规定，使得制药业成了骗子们优哉游哉的游乐场。现在，我们来看看制药业为了让药品能够上市采取了哪些措施：首先，获得美国食品药品监督管理局审批；随后，推广药品。我们将探讨这两部分内容，总结万络事件的经验教训。本章附录会详述大型制药企业是如何为了博得一个好价格而展开欺骗攻势的。