四、关键概念及其参数的抽象和定义
要获得科学的公理化理论,必须进行一定的抽象,而不是完全现实的对象描述。在进行抽象之前,我们会先简单介绍一下需要进行抽象分析的实际对象。
1. 病原体与感染环境
传染病学认为各种传染病都是由特异性病原体(pathogen)引起,主要是多种微生物。已经发现的病原体种类有很多,包括朊粒,病毒,衣原体,立克次体,支原体,细菌,真菌,螺旋体等。传染病学也把一些寄生虫归为病原体,如原虫,蠕虫,医学昆虫等。但有些寄生虫可能并不进入人体内(多为医学昆虫),而是通过叮咬等将真正的病原体注入人体内导致人发病。有些医学昆虫会把自己的卵产在人体内,导致发病。我们只把产在人体内的卵以及通过叮咬注入人体内的细菌、病毒等看作病原体,而不把产卵的成虫看作病原体。从传播网络的角度看,我们把不进入人体内的寄生虫归为传播媒介、中间宿主等。这样,抽象的、公理化的病原体做如下定义:
“病原体”是侵入人体内,通过在人体内释放有毒物质或直接破坏人体正常细胞,导致人肌体受到损害。病原体可在人体内通过数量上的繁殖不断加大这种损害,导致人产生不同程度的疾病。从后面将要谈到的免疫系统来说,病原体也称为“抗原”,为简化整个概念系统,我们省略“抗原”这个专业术语。
我们剥离掉病原体的具体特征,而只体现为一些抽象的特征参数。具体病原体的差异,仅仅是这些特征参数的差异。特征参数有如下这些:
数量。人体、环境或中间宿主等特定空间体积内的病原体数量。单位“个”。
入侵量。在一定时间内,通过人体感染位置从外界感染环境进入人体的病原体数量。单位“个”。与入侵量相关的重要问题是入侵部位,是从口、鼻等入侵,还是因蚊虫叮咬直接从胳膊皮肤进入血液,还是因用手揉眼睛从眼部侵入等等。
排出量。病原体在人体内繁殖后,通过某个出口向外排出病原体的数量。单位“个”。病原体的排出有两个作用,一是减少了人体内病原体的数量,因此从这方面看它是有益的。二是排出的病原体可能通过一定的环境传播到其他人的感染入侵部位,这就带来病原体在不同人体间的传播。与病原体入侵类似,与排出相关的重要问题也是排出的部位或途径,是从口鼻处呼吸排出到空气里,打喷嚏产生飞沬,粪便尿液排泄,汗液排出,还是蚊虫叮咬等排出到医学昆虫体内。排出与入侵的部位重要性体现在:人与人的传播必须通过排出到环境,再通过环境到其他人的入侵部位,才能建立起人与人传播的网络通路。在1988年上海甲肝流行中,最初的传播通路是通过粪便排出,因卫生条件所限,排出的粪便污染水源,水源里的毛蚶接受了病原体,通过其他人食用毛蚶传播。另一个传播路径是飞沫排出到空气中,再通过其他渠道传播到其他人口鼻中。如果无法建立起染病者输出与其他人入侵的传播网络通路,就无法人传人。但如果直接将感染者已经存在大量病原体的血液抽取并注射到其他人体内,直接建立起这个传播通路,就没有理由不人传人了。因此,能否人传人是排出部位——外部环境——入侵部位之间的通路能否建立起来的问题,而不是病原体基因和人体内部的问题。如果只研究病原体和人怎么可能解决这个问题呢?
因为现在城市下水道系统的完善,粪便尿液排出基本都通过专用的封闭下水道系统排走了,很难再与入侵部位之间建立起传播通路,因此这类排出很难成为流行的传染病。但通过飞沫很容易在不同人之间近距离接触的空气中形成近乎无处不在的“无线”传播通路,因此可以通过飞沫排出的病原体将越来越成为未来新型传染病流行的主要传播渠道,应引起重点关注。只要存在飞沫排出,可以在暴露空间生存一定时间,基本上就可判定一定存在人传人的路径。从基因战角度来说,如果要开发基因武器,有飞沫排出的病原体就是最重点研究的对象。如果2019-nCov病毒传播初期,只在极少量病例者飞沫中检测到病原体存在并且在空气中可以生存足够长的时间,即使没有任何人传人的病例,即使全部病例全都是与华南市场有关,也足以做出存在人传人危险的判断了,而根本不需要等到实际出现有统计学意义的病例积累。
繁殖率。假设在没有受到免疫体任何清除作用、以及没有任何入侵和输出的前提下,病原体在进入人体后单位时间内繁殖新增的数量,除以繁殖前的数量。单位“%/时间单位”。
繁殖率=(繁殖量/原数量)/时间 (1)
新增量=繁殖量 + 入侵量 (2)
增殖率=新增量/原数量/时间 =(繁殖量+入侵量)/原数量/时间 (3)
感染环境。包含一定数量病原体,且可产生感染的任何物理空间或中间宿主。健康人员进入这个环境,尤其感染入口接触这个环境,就会导致病原体有机会入侵。
感染环境生存时间。病原体输出之后,在感染环境中可以存活的时间长度。单位(小时)。
感染环境病原体浓度。人体感染入口处环境单位空间内的病原数量,单位为“个/立方厘米”或“个/平方厘米”。
入侵率。入侵病原体数量与感染环境病原体浓度之比,单位为“%立方厘米/时间单位”或“%平方厘米/时间单位”。
入侵率 =(病原入侵量/感染环境病原体浓度)/时间单位 (4)
致病入侵量阈值。在没有任何防治措施的前提下,会导致最终产生临床表现的初始最低入侵数量。低于这个阈值只产生隐性感染,高于这个阈值就会有致病性的临床表现。不同病原体这个阈值可能有很大差异。例如伤寒的致病入侵量阈值为10万个,而细菌性痢疾只有10个。
致病体内量阈值。病原体在人体内达到这个最低数量,人就会最终表现出病症。
致死入侵量阈值。在没有任何防治和治疗措施前提下,会导致死亡的初始最低入侵数量。
致死体内量阈值。病原体在人体内达到这个最低数量,就会导致人死亡。
减少量。在一定的时间内,病原体因排出、被药物杀死、被免疫体清除等三方面原因而减少的数量。单位为“个”。
减少量 = 排出量 + 药物杀死量 + 免疫体清除量 (5)
如果减少量大于新增量,人体内的病原体数量就会下降,人的病症就会开始减轻,并至最终痊愈。
除以上参数外,病原体的尺寸,形状,DNA,致病机理,细胞结构等都完全不予考虑。经过这样的抽象,我们对病原体的研究几乎只需要考虑单纯的各类数量因素即可。其毒力(virulence)等、致病能力、传播能力等必然与不同病原体基因相关的因素,也可完全转化为4个阈值以及输出等参数来体现。也就是说,只要把病原体数量问题搞清楚,传染病流行的主要规律就基本清楚了。这也提示了在新型传染病出现的初期,医学专业界的重点精力应当放在数量参数的测量和研究上,其他一切研究如果不能服务于数量参数研究的,都可往后放。因此,在新型传染病开始的至少半年之内,一切与该病原体数量研究无关的相关学术论文应当限制发表。我们只有清楚这一点,才有确切的科学依据去说哪些抢着发表论文的学者行为不恰当,原因何在,哪些是恰当和应当重点鼓励的。在一个新发现的可能撞地球的小行星时,学术界花过多精力去研究它的外形如何、化学成分等行为显然是不恰当、甚至是不道德的。
以上参数有些测量起来较为困难,有些较容易测量。但只要清楚以上参数,将一些容易测量的参数首先获取,就可以通过相互的数学关系推算出其他难以测量的参数。例如,潜伏期是入侵量、增殖率、致病体内量阈值三个参数的函数,潜伏期相对是比较容易测量的,那么通过潜伏期和两个参数的测量就可以计算出另外一个参数。这样,只需要极少病例相关参数的测量,很快就可以把所有关键性的参数值测算出来。
2. 免疫体
免疫系统简介
如果没有免疫系统,人体根本就无法承受任何病原体的入侵。相对于病原体可以比较容易简化为数量描述,免疫系统就复杂得多。免疫系统抗击病原体的行为称为“免疫应答”。免疫应答分为保护性的免疫应答和变态反应两大类。所谓“变态反应”也叫超敏反应,是由于免疫系统对并不一定有害的入侵物质(如花粉等)做出了“错误”的应答,这反而形成一种免疫系统的过敏性疾病了。为模型简化起见,我们在本文讨论中完全忽略这类变态反应,而只讨论前者。保护性的免疫应答可分为“特异性的”和“非特异性的”两类。
所谓“非特异性的”简单说就是“无区别地清除”。它包括屏障、无区别的细胞吞噬、体液因子对病原体的清除作用等。如果病原体还附着于体外,并不能对人体产生危害作用的话,我们就不认为它已经算入侵了人体。当然,病原体已经位于感染入口位置也是很危险的,它们可能随时会进入人体,也可能通过接触(如握手等)而传播给他人。但为准确定义,我们只把进入人体内(即使还在内部屏障之外)的病原体计算到入侵数量里。同时,也只将体内的免疫机制算作抽象的“免疫体”。如血液中的吞噬细胞算作抽象免疫体,而皮肤上体液因子里的溶菌酶就不计入免疫体。
特异性的免疫应答是指对特定的病原体会进行识别,从而只激发针对该病原体的免疫应答。这样的免疫体会产生针对该特定病原体的“抗体”。免疫学里的“抗体”和“抗原”都是从分子水平来描述的(如免疫球蛋白)。而病原体可能是分子水平,也可能是细胞、细菌或更大的寄生虫等生物体。但是,为简化数学模型起见,我们也忽略“抗体”这个专业词汇,把血液里的吞噬细胞,单元的抗体等都称为“免疫体”。免疫体是已经可以起作用的免疫物质,而不是潜在的、还未被激发的免疫物质。特异性免疫可分为细胞免疫(由T淋巴细胞介导)和体液免疫(由B淋巴细胞介导)。T淋巴细胞免疫不是将病原体吞噬,而是通过毒性淋巴因子将病原体杀死。体液免疫是通过产生特异性的免疫球蛋白(Ig)起应答作用,Ig有五种类型:IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。免疫系统的机理相对是比较复杂的,T淋巴细胞对体液细胞也有促进作用,五种不同免疫球蛋白的功能各不相同,并且在免疫机制全过程中起作用的先后次序也不一样。为简化模型起见,我们依据对病原体的清除能力,将不同免疫体抽象成统一数量单位的测量对象,其参考为吞噬细胞数量,T细胞数量,以及免疫球蛋白数量。以单位清除能力归一化为“免疫体数量”。免疫体对病原体的清除能力,与免疫体数量完全成线性的正比关系。
免疫体数量。在某个时间点上,人体内针对特定病原体的免疫体总量。单位“个”。
病原清除率。在单位时间内,被清除的人体内病原体数量除以免疫体数量。单位“%/时间单位”。
病原清除率=(被清除的人体内病原体数量/免疫体数量)/时间单位(6)
免疫体增长率。在单位时间内,体内新产生的免疫体数量除以原免疫体数量。单位“%/时间单位”。
免疫体增长率 = 体内受病原体刺激新增长的免疫体数量/原免疫体数量/时间 (7)
免疫体损耗量。在一定的时间内,因完成正常的对病原体清除,以及受到病原体损害等而失去应答功能的免疫体数量。单位为“个”。
免疫体损耗率。在单位时间内,损耗的免疫体与体内病原体数量之比。无量纲。
免疫体损耗率 = 免疫体损耗量/体内病原体数量 (8)
经过以上抽象和科学定义之后,人体内病原体与免疫体之间就可构成一种非常类似于战争与战策循环因果序列的数学关系。
新免疫体数量 = (1 + 免疫体增长率 )×原免疫体数量 — 免疫体损耗率 ×原体内病原体数量 + 注射疫苗刺激产生的免疫体 + 直接注射的免疫体 (9)
新体内病原体数量 =(1+增殖率)×原病原体数量 + 入侵量 — 排出量 — 免疫清除量 — 药物清除量=(1+增殖率)×原病原体数量 + 入侵量 — 排出量 — 原免疫体数量 × 病原清除率 — 药物清除量 (10)
(9)和(10)式构成了人体内病原体与免疫体的循环因果序列方程组。
以上定义的免疫体参数中,有很多是在平时状态下就可以持续深入测量和研究的。如吞噬细胞的清除率等。有些可能只有针对特定病原体才能进行研究,如病原清除率。但无论如何,有了以上定义和抽象的系列参数构成的研究框架之后,在出现新的病原体时,理论上只需要最少量的测量数据,就可以对特定病原体的人体内微观疾病发展规律,以及全社会宏观的传播规律进行精确研究和判定了。