本文由《Nature 自然科研》授权转载，欢迎访问关注。
原文作者：Margaret E. Rice
神经递质多巴胺参与促进学习、动机和运动。最新研究表明，大鼠脑中多巴胺的释放可不依赖多巴胺分泌神经元的活动，这一证据促使人们重新审视多巴胺释放的调节机制。
多巴胺是一种神经递质分子，参与包括动机、运动、认知和奖赏驱动型学习在内的多条脑内神经通路。加利福尼亚大学神经科学的Mohebi等人探索的主题正是多巴胺影响这种种行为的背后具体机制。其团队此次发表在《自然》上的研究主要关注的是，实现不同行为功能时，大鼠脑内多巴胺的释放究竟是如何调控的（Mohebi, A.et al. Nature 570, 65–70 (2019)）。
多巴胺由中脑腹侧被盖区（VTA）和黑质致密区的神经元分泌。这些神经元长长的轴突延伸到大脑其他区域，包括伏隔核、背侧纹状体和前额叶皮层。在这些区域内，多巴胺分泌神经元的神经轴突形成广泛分支。教科书中是这样描述多巴胺信号传导的—— 中脑产生多巴胺的神经元被激活后产生电信号，这些信号沿着神经元轴突传播到靶区域，在那里引起轴突分支覆盖范围内的多巴胺释放。这一概念是目前解释奖赏驱动型学习的基础：意外的奖赏导致多巴胺神经元活动增加，靶区域内多巴胺释放增加，进而促进学习行为。
但实际上靶区域内多巴胺的释放远比教科书中描述的更为复杂。例如，多巴胺的释放会受局部其他神经递质和分子的调控。此外，既往动物实验曾采取成像方法监测多巴胺神经元活动及微电极法评估多巴胺释放，研究表明在伏隔核内，意外的奖赏确实可以引起多巴胺神经元轴突分支活动及多巴胺释放增加。但在邻近的背侧纹状体内却没有类似的现象，这意味着所谓多巴胺释放信号或许并非是普遍的。
除了依赖奖赏的多巴胺释放增加外，当大鼠在靠近奖赏位置但尚未获得奖赏的时候，其伏隔核内的多巴胺释放缓慢上扬。在这一过程中释放的多巴胺总量能够提示预期奖赏的价值，刺激大鼠为获取奖赏付出更多努力。
过去大部分研究动机行为中多巴胺释放的研究并不限制动物的活动，但是由于技术限制，记录多巴胺神经元活动的实验必须将实验动物的头固定在特定位置。Mohebi团队的研究亮点在于记录了自由活动的大鼠的神经元活动和多巴胺释放，尽管这两项监测并非在同一群动物中实现。
研究人员给研究动物布置的是一项“赌博机任务”（bandit task）。实验装置含有多个端口（图1），大鼠可以将鼻子伸入这些端口内。在任务开始时，中间端口内会亮灯，引导大鼠将鼻子伸进去，然后保持该动作直至出现另一个声音提示，让大鼠将鼻子伸进旁边的任意一个端口，伸入特定端口的时候，大鼠可以从单独的食物端口内获得食物奖赏。通过这样一个过程，实验动物能够将特定端口与食物奖赏的高可能性关联起来。
图1 | 大鼠脑中的多巴胺神经元活动和多巴胺释放
在赌博机任务中，自由移动的大鼠会在光照提示下将鼻子伸进中间端口（如图所示），然后保持该动作直至出现声音提示，让其把鼻子伸进旁边的任意一个端口，伸入特定端口的时候，大鼠可以从单独的食物端口（图中未标示）内获得食物奖赏。Mohebi等人记录了任务过程中大鼠脑腹侧被盖区（VTA）产生多巴胺的神经元的活动，以及大脑另一区域——伏隔核内这些神经元的多巴胺释放情况。当出现光刺激时，研究人员观察到奖赏驱动型学习行为的一个共通特征，即神经元活动和多巴胺释放增加，这一发现符合多巴胺生成神经元活动增加可促进多巴胺释放的公认模型。研究人员还发现，在受到光刺激后，大鼠将鼻子伸入中间端口过程中，大鼠脑内的多巴胺释放逐渐增加。但此时，出乎意料的是，多巴胺神经元的活动却并未增加。
Mohebi等人观察到，当奖赏概率增加时，动物的反应速度也会加快，即当出现光照提示后，大鼠开始任务（将鼻子伸进中间端口）所需的时间更短。反应速度加快意味着动物更有动力参与任务。研究人员使用微透析技术测定大脑中多巴胺的细胞外浓度，发现不同脑区多巴胺浓度的升高模式与任务期间奖赏的可及性有关。
研究人员发现多巴胺浓度增加呈区域性差异，伏隔核核心区域多巴胺浓度增加，但邻近的伏隔核壳及背侧纹状体中却未有类似发现。腹侧前边缘皮质内的多巴胺浓度出现增加，但前额叶皮质其他区域的多巴胺浓度却没有观察到增加。这些结果表明，面对奖赏或可能获得奖赏的提示，大脑内所有多巴胺神经元覆盖的区域的多巴胺通路将被普遍激活，多巴胺水平将普遍升高这一目前的主流观点并不一定正确。
大鼠大脑内出现多巴胺释放增加的区域与人类的伏隔核及腹内侧前额叶皮质相对应。人脑成像研究发现，在决策任务中，这两个区域内的神经元活动变化主要与受试个体对奖赏的主观价值评估有关。这表明Mohebi及其同事的发现可能在不同物种中是普遍存在的。
但研究人员发现大鼠VTA中的神经元活动与获得奖赏的概率上升并无关联，这表明动机相关的多巴胺释放与多巴胺神经元的激活之间并不存在必然的联系。为了检验这一假设，研究人员使用了快速成像的方法对大鼠伏隔核中多巴胺的释放进行了检测，这种快速方法能够在亚秒时间尺度，而不是微透析所能实现的分钟尺度上进行检测。
正如预期的那样，作者发现可能获得奖赏的提示以及奖赏本身与VTA中多巴胺神经元活动增加有关（图1）。这些奖赏提示还与伏隔核（本研究中检测多巴胺释放的唯一区域）中多巴胺释放增加相关，而多巴胺浓度增高是影响未来行为的重要学习信号。
随着奖赏获得概率的增加，当大鼠接近中间端口或食物端口时大脑内细胞外多巴胺水平逐渐上升，这与先前提出的多巴胺驱动动机理论是一致的。但此时VTA中多巴胺神经元的活动却没有增加（图1）。在多巴胺神经元活动无增加的情况下出现多巴胺释放增加，进一步佐证了研究人员提出的模型，即多巴胺神经元活动和多巴胺释放是可分离的。这些数据表明或存在与多巴胺神经元活动无关的局部调节机制影响多巴胺释放。研究纹状体中神经元和神经回路的研究人员对这类局部调节作用较为熟悉。
Mohebi及其同事的研究也留下了需要进一步解答的问题——究竟是伏隔核中的哪些局部因素引起了多巴胺释放的缓慢增加，或者换句话说，究竟是什么激发了动机。其中一种可能是被称作胆碱能中间神经元的细胞所释放的神经递质乙酰胆碱。当然，如果这一假设被证实，那么关键问题就变成到底是大脑的哪些部分在向这些神经元传递所谓“动机”的信号。Mohebi团队的研究报告称，在大鼠伸鼻前，VTA中部分非多巴胺神经元的活动有所增加。也许就是这些神经元活动促进了多巴胺释放，这很可能成为未来的研究方向之一。
Mohebi团队的研究再次验证了教科书上的观点，即多巴胺神经元活动增加伴随着多巴胺释放——尽管并非在所有靶区域都是如此。另外，在多巴胺神经元活动不增加的情况下仍出现多巴胺释放的这一意外发现，将人们对于大脑中的多巴胺信号传导的理解推向了新的深度。和多巴胺释放增加一样，这一发现必将为未来开展更进一步的研究提供“动机”。
原文以Closing in on what motivates motivation为标题发布在2019年5月22日《自然》新闻与观点上?Nature|doi:10.1038/d41586-019-01589-6
版权声明：
本文由施普林格·自然上海办公室负责翻译。中文内容仅供参考，一切内容以英文原版为准。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请邮件 Chinapress@nature.com。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。
© 2019 Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature. All Rights Reserved
