1853年和1854年，英格兰陷入了霍乱疫情的泥沼。在那个年代，霍乱就像今天的埃博拉病毒一样可怕；一个健康的人若不小心喝了被霍乱细菌污染的水，他在24小时内就会死亡。我们今天知道霍乱是由一种攻击肠道的细菌引发的。这种细菌通过被感染者的米汤样排泄物传播，患者在死前会频繁腹泻，进而进一步扩大细菌的传播范围。
但在1853年，我们还无法用显微镜看到任何疾病的致病菌，更不用说霍乱病菌了。一种普遍的观点认为，是空气中的“瘴气”引起了霍乱。伦敦一些较贫困的地区环境卫生较差，同时霍乱疫情也更猖獗，这一事实似乎支持了该理论。
约翰·斯诺医生治疗霍乱病人的经验超过20年，他对瘴气理论一直持怀疑态度。他合理地指出，由于症状表现在肠道，患者首先接触到病原体的部位一定是肠道。但是，因为无法直接用眼睛捕捉到元凶，他也就没有办法证明这一点——直到1854年霍乱爆发。
约翰·斯诺的故事有两个版本，其中一个较为有名，我们可以称之为“好莱坞”版本。在这个版本的故事中，他煞费苦心地挨家挨户记录霍乱患者死亡的地点，并注意到有一大群患者住在伦敦宽街的一处水泵附近。通过与居住在该地区的居民交谈，他发现几乎所有的受害者都从这处水泵中取过水。他甚至了解到，在距离此地很远的汉普斯特德有一起霍乱致死的案例，其中一名死去的女性患者特别喜欢从这处位于宽街的水泵中取水。她和她的侄女都在喝了宽街的水之后得霍乱死了，而她所在的地区再没有其他人得霍乱。在汇集了所有这些证据后，斯诺便要求地方当局拆除这处水泵的手柄。当年的9月8日，地方当局同意了。此后，正如斯诺的传记作者所描述的：“水泵手柄被移走了，瘟疫也得到了控制。”
所有这一切构成了一个精彩的故事。如今，约翰·斯诺社团甚至每年都要进行著名的水泵手柄拆除表演作为纪念。然而在真实的历史中，拆除水泵手柄对全伦敦市的霍乱疫情几乎没有产生什么实质性的影响，这一流行病在此之后继续夺去了近3000人的生命。
在非好莱坞版本的故事中，我们仍然可以看到斯诺医生奔波于伦敦街道上的身影，但这次他真正的行动目标是找出伦敦人都是从哪里取水的。当时伦敦有两家主要的供水公司：索思沃克和沃克斯豪尔公司（后文简称索沃公司），以及兰贝思公司。正如斯诺了解到的，两家供水公司的关键区别在于前者从伦敦桥区域抽水，其位于伦敦下水道的下游，而后者在几年前已拆除了其位于下水道下游的进水口，转而在上游建了新的进水口。因此，索沃公司的客户得到的是被霍乱患者粪便污染了的水，而兰贝思公司的客户得到的则是未受污染的水。（两者都与受污染的宽街用水无关，宽街的水来自一口井。）
死亡率统计数据证实了斯诺这一令人担忧的猜想。霍乱在由索沃公司供水的地区尤为猖獗，死亡率比其他地区高了8倍。但即便如此，这一证据也只是间接证据。瘴气理论的支持者可能会辩驳称，瘴气污染在这些地区也是最严重的，而这一点是无法证伪的。我们关于此例的因果图如图7.7所示，其中我们无法观测混杂因子“瘴气”（或其他可能的混杂因子，比如“贫困”），所以我们不能用后门调整来控制变量。
图7.7 霍乱的因果图（在发现霍乱杆菌之前）
不过，斯诺自有妙招。他注意到，在两家公司共同服务的地区中，由索沃公司供水的家庭，其死亡率仍然要高出许多，而这些家庭在瘴气和贫困方面与该地区的其他家庭没有什么显著的区别。“由两家公司共同供水的地区的情况最能说明问题，”斯诺写道，“两家公司的管道都通向所有街道，进入几乎所有的院落和小巷……无论贫富，无论房子大小，两家公司都等而视之地提供自来水服务；而接受不同公司服务的客户，他们在生活条件或职业方面也并无明显分别。”这就好像在还没有“随机对照试验”这个概念的时候，供水公司就已经对伦敦人进行了一次随机化试验。事实上，斯诺也注意到了这一点，他甚至这样评价道：“……再设计不出比这更好的试验，能让我们彻底检测供水对霍乱的影响了，整套试验设计就现成地摆在研究者面前。而且这一试验的规模也非常宏大，多达30万不同性别、年龄、职业、阶层和地位的人，从上流人士到底层穷人，所有这些人被分成了两组，并且，他们不仅不能主动选择，而且在大多数情况下对于这种选择毫不知情。”在这个试验中，一组人得到了干净的水，另一组得到了被污染的水。
斯诺的观察将一个新的变量引入了因果图，新的因果图如图7.8所示。斯诺艰辛的调查工作证实了两个重要的假设：（1）“霍乱”和“供水公司”之间没有箭头（二者是独立的），（2）“供水公司”和“水的纯净度”之间有一个箭头。此外，斯诺没有做出明确说明，但同样重要的第三个假设是：（3）“供水公司”和“霍乱”之间没有直接箭头。这一点在今天是显而易见的，因为我们知道供水公司不可能通过其他的渠道将霍乱病菌输送给客户。
图7.8 引入工具变量之后的霍乱因果图
满足这3个属性的变量，在今天被称为工具变量（instrumental variable）。显然，斯诺认为，这个变量就类似于抛硬币，它模拟的是一个没有箭头指向的变量。由于“供水公司”与“霍乱”的关系中不存在混杂因子，因此任何观察到的二者之间的关联都必然是因果关联。同样，由于“供水公司”对“霍乱”的影响必须通过改变“水的纯净度”生效，由此我们可以得出结论（与斯诺的结论一致），观察到的“水的纯净度”和“霍乱”之间的关系也必然是因果关系。斯诺毫不含糊地陈述了他的结论：如果索沃公司将其进水口移到上游，那么它本可以挽救1000多人的生命。
但在当时，几乎没有人注意到斯诺的结论。他将他的结论自费印成小册子，但总共只卖出了56份。如今，流行病学家将他的这本小册子视为这门学科的奠基性文献。它表明，通过“鞋革研究”（我从大卫·弗里德曼那儿借来的措辞） [3] 和因果推理，我们确实可以追查到问题的根源。
