【10】PNAS：为何胰腺癌对现有的免疫检查点抑制剂不感冒？关键在于VISTA过度表达！
DOI：10.1073/pnas.1811067116.
在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员鉴定出一个潜在新的免疫治疗靶标。他们发现免疫检查点VISTA在浸润到胰腺瘤中的免疫细胞（特别是巨噬细胞）中过量表达。相关研究结果于近日在线发表在PNAS期刊上。
图片来源：PNAS
在这项新的研究中，Sharma和Allison及其团队通过比较胰腺瘤和对免疫检查点阻断药物治疗最为敏感的黑色素瘤，着手阐明免疫细胞浸润以及免疫抑制性的免疫检查点在胰腺癌中的表达。他们首先分析了23例外科手术切除下来的未经治疗的胰腺癌肿瘤中的9个免疫抑制基因的表达，发现这些表达结果将胰腺癌患者分为两组，其中11例具有高表达的免疫抑制基因（即高表达组），12例具有低表达的免疫抑制基因（即低表达组）。低表达组的中位生存期为37个月，而高表达组的中位生存期为20个月，这表明对总体存活存在潜在的免疫影响。
通过分析29例未经治疗的胰腺癌肿瘤和44例未经治疗的黑色素瘤，这些研究人员发现攻击性的T细胞更高地浸润到黑色素瘤中，以及更高水平的免疫细胞表达免疫抑制性的免疫检查点分子PD-1及其活化配体PD-L1，免疫检查点阻断药物可成功地通过靶向这两种免疫检查点分子来治疗黑色素瘤。然而，胰腺瘤具有更高的VISTA表达。在大约三分之一的胰腺瘤中，T细胞浸润率大致与黑色素瘤中的相同，但是它们主要聚集在这种肿瘤的基质细胞而不是恶性肿瘤细胞附近，然而，在黑色素瘤中，它们均匀地分布在恶性肿瘤细胞和基质细胞之间。对这些研究人员来说，这是有道理的。Sharma说，"在胰腺癌中，肿瘤中的基质细胞比恶性肿瘤细胞多得多。为什么会这样？我认为这就是这种肿瘤的生长方式。"Allison注意到在胰腺癌中，基质细胞可能让T细胞远离癌细胞。
通过单独比较三种类型的胰腺瘤---未经治疗的原发性胰腺瘤、经过治疗的转移性胰腺瘤和在外科手术切除前事先经过治疗的原发性胰腺瘤，这些研究人员发现转移性胰腺瘤中存在较低的T细胞浸润率，而在未经治疗的原发性胰腺瘤和经过治疗的转移性肿瘤中存在着更高水平的VISTA。对7例胰腺样本的分析发现CD68阳性巨噬细胞具有不同的各自抑制免疫反应的PD-L1和VISTA通路。对来自三名转移性胰腺癌患者的肿瘤中获取的T细胞进行的实验表明当进行PD-L1抑制时，有活性的VISTA通路更大程度地降低这种肿瘤中的活性T细胞反应。这表明利用PD-1/PD-L1抑制剂治疗胰腺癌可能遭遇失败的原因在于未经治疗的VISTA通路仍然抑制T细胞免疫反应。
