行业分析
3.1 全球癌症分布情况
癌症，又称“富贵病”。我觉得“富贵”这个词用在癌症身上非常贴切。首先，从中低收入国家和高收入国家的前十大死因对比中可以看出，在高收入国家，因癌症致死人数排在第二位，居于心脑血管类疾病之下；而中低收入国家，前十大死因中几乎没有癌症。
2016年中低收入国家前十位死亡原因
2016年高收入国家前十位死亡原因
资料来源：WHO
从致死率来看，中国、俄罗斯等中等收入国家的癌症致死率较高，而发病率最高的美国、欧洲等发达国家的癌症致死率却相对较少。这体现了癌症“富贵”的另一个特性——药品开发投入巨大，患者用药贵！美国、欧洲等国家医疗水平发达，全球先进药企集中在该地区，投入大量的研发开发新药，同时，在该类地区，药品的销售价格亦较高，从而保障收益和研发的投入可持续，促进医疗水平进步。发达国家通过普及的商业医疗保险保障患者可以使用昂贵的新药；而发展中国家医疗体制相对落后，医疗水平相对较低，国际先进新药进入发展中国家市场进程缓慢，从而使得发展中国家癌症致死率高于发达国家。
为什么发达国家的患癌概率较发展中国家高很多呢？主要原因是癌症的发生与年龄具备较强的相关性：① 无论男性、女性，癌症发病率从40岁以后呈指数增长；② 老年男性比女性患癌症概率更高，主要原因是大量男性会得前列腺癌。
癌症发病率与年龄的关系
资料来源：《癌症真相》
发达国家由于医学水平发达，平均人民寿命较发展中国家长。根据世界卫生组织2016年数据显示：欧洲、日本等发达国家和地区的人均寿命为80岁以上，而非洲及东南亚国家的平均寿命为58岁左右。由于发展中地区经济落后，医疗水平低下，较多病人在病毒性疾病及其他外界因素下致死，致使平均存活年龄较低，从而患癌症的概率较发达地区偏低。
3.2 全球抗肿瘤用药市场情况
3.2.1抗肿瘤用药是各类疾病中占比最大的
在各类疾病的开销中，抗癌药市场是最大的，根据IMS统计及预测，2017年，全球抗肿瘤药开销合计约为1040亿美元，占全球用药市场份额的12.6%，居于主要病种用药市场的首位。预计2024年，全球抗肿瘤用药市场将达到2330亿美元，年复合增长率为12.2%。
资料来源：IMS
3.2.2 抗肿瘤用药的市场规模
全球抗肿瘤用药市场从2013年的960亿美元增长到2017年的1330亿美元，美国、欧盟、日本等发达国家仍是肿瘤医药市场的主体，2017年占市场总量的74%。其中美国的肿瘤用药支出从2013年的380亿美元增长到2017年的610亿美元，在全球支出中的占比从39%，上涨到46%，位居全球首位。
全球抗肿瘤药市场分布（单位：十亿美元）
资料来源：大成国际 IMS
2015年以来，随着细胞免疫疗法的普及，全球抗肿瘤用药市场增速大幅提升。同时，抗肿瘤用药在全球药品开销中的占比也呈现稳定增长，其比重由2013年的7.30%增长至2018年的10.10%。
根据IMS预计，全球肿瘤药物市场将会在2022年达到2000亿美元，在下个5年中平均增速为10-13%，美国市场仍会为全球增长最快的市场，增速约为12-15%。
肿瘤药物可分为治疗类药物和支持性药物。支持性药物如抑制呕吐药物，促红细胞生成素和一些干扰素等，其全球市场销量在过去5年几乎保持不变，2013年为237亿美元，2017年为236亿美元。目前，支持性护理支出约占全球支出的18%，低于2013年的25%。
癌症药物的支出主要集中在少数药物上，销量排名前35的药物约占总支出的80%，超过一半的癌症药物年销售额不足9000万美元。在过去10年来，新推出的癌症药物价格稳步上升。例如，美国2017年上市的癌症药物中位年治疗成本超过15万美元，相比之下，2013年新上市的癌症药物的中位年治疗成本仅为7.5万美元。大多数癌症药物（包括年治疗成本较高的药物）被相对较少的患者群体使用；据估计，在2017年，有87%的肿瘤药物治疗的患者人数少于10000例。
2017年全球前二十大抗肿瘤用药销售情况
| 排名 | 公司 | 肿瘤处方药 | 销售额（亿美元） |
| 1 | Celgene | Revlimid（来那度胺） | 81.87 |
| 2 | 罗氏 | Herceptin（曲妥珠单抗） | 71.40 |
| 3 | 罗氏 | Avastin（贝伐珠单抗） | 68.08 |
| 4 | 罗氏 | mabTher/Rituxan（利妥昔单抗） | 59.37 |
| 5 | BMS | Opdivo（nivolumab） | 57.40 |
| 6 | AbbVie/强生 | Imbruvica（伊布替尼） | 44.66 |
| 7 | 默沙东 | Keytruda（帕博利珠单抗） | 38.09 |
| 8 | 辉瑞 | Ibrance（palbociclib） | 31.26 |
| 9 | Astellas | Xtandi（恩杂鲁胺） | 25.25 |
| 10 | 强生 | Zytiga（阿比特龙） | 25.05 |
| 11 | Takeda/强生 | Velcade（硼替佐米） | 23.81 |
| 12 | 默沙东 | Gardasil/Gardasil 9 | 23.08 |
| 13 | 罗氏 | Perjeta（帕妥珠单抗） | 22.36 |
| 14 | 礼来 | Alimta（培美曲塞） | 20.62 |
| 15 | BMS | Sprycel（达沙替尼） | 20.05 |
| 16 | 罗氏 | Actemra/RoActemra（托珠单抗） | 19.61 |
| 17 | 诺华 | Gleevec（伊马替尼） | 19.43 |
| 18 | Incyte/诺华 | Jakafi/Jakavi（芦可替尼） | 19.10 |
| 19 | 诺华 | Tasigna（尼洛替尼） | 18.41 |
| 20 | Celgene | Pomalyst/Imnovid（泊马度胺） | 16.14 |
资料来源：药渡
3.3 抗肿瘤用药的发展趋势
靶向药物是抗肿瘤领域未来的发展重点。过去10年全球抗肿瘤领域的用药结构发生了很大的变化，2003年抗肿瘤激素类药物占据了48%的市场份额，但2013年该比例已下降至24%，取而代之的是靶向治疗药物（46%）。此外，发达国家与新兴市场国家在用药结构上也存在较大差异，靶向治疗药物在新兴市场国家占比仅为27%，较全球平均水平低19个百分点。
资料来源：产业信息网
目前针对肿瘤治疗的处于研发后期的在研新药超过700种，和10年前相比增长了60%。这些治疗肿瘤的在研新药约90%为靶向药，包括小分子化药和生物药。数据表明从2012年起处于研发后期的靶向生物药数量开始明显增加。
| | 2007（434） | 2017（710） |
| 放射性治疗 | 0.9%（4） | 0.4%（3） |
| 激素 | 3%（14） | 2%（17） |
| 化疗 | 15%（63） | 8%（54） |
| 靶向小分子 | 59%（254） | 47%（335） |
| 免疫疗法 | 23%（99） | 42%（301） |
注:研发后期指处于临床二期及以后阶段的药物。
2017年全球范围批准了14个治疗肿瘤的新活性物质（NAS），这14个NAS全部为靶向治疗药物。 包括9个小分子化药和5个肿瘤免疫治疗药物（2个PD-L1，2个CAR-T，一个ADC药物)。近年来，肿瘤治疗领域旧机制的药物批准通过的越来越少，如细胞毒性的系统化疗，激素治疗药物，放疗药物等。
已经被批准上市的肿瘤免疫疗法主要有五类：细胞因子、肿瘤疫苗、溶瘤病毒治疗、CAR-T治疗、免疫检测点抑制剂。其中免疫检查点抑制剂类药物临床应用最为广泛，用于黑色素瘤，肺癌，肝癌等十多种癌症的治疗。CAR-T疗法主要用于治疗ALL和DLBCL/DLBL两个适应症。
目前，在研临床管线中有60个不同机制的超过300个分子处于不同阶段的肿瘤免疫疗法各期临床试验中，其中处于末期临床研究的主要有4种机制：PD-1/PD-L1, CTLA-4, IDO/INDO, CD19 modulators(CAR-T）。
PD-1/PD-L1抑制剂, CD19 modulators这三种机制的疗法占末期肿瘤免疫疗法临床试验的70%以上，正在进行的临床试验涵盖的癌种多达18种。IDO/INDO抑制剂类药物约占临床试验的17%，但是由于最近三期临床试验的失败导致其前景不很明朗。
此外肿瘤免疫疗法中广泛受到各界关注的还有下一代免疫检查点抑制剂抗CD-223（LAG-3)疗法与CD3modulators（如CD19/CD3双抗）的临床试验。
全球处于临床后期各机制免疫药物占比
资料来源：IMS
免疫肿瘤学药物的持续增长和影响力主要集中在PD-1/PD-L1检查点抑制剂上，其在实体肿瘤上具有广泛的疗效，在多达23种不同类型肿瘤中应用，主要是肺癌治疗领域，其占比达52.4%。
精准医疗对癌症治疗有重大影响，因为通过预测性生物标志物可将患者分层成特定的组，从而识别出有更大机会对治疗药物作出反应的患者群体。新的癌症药越来越多地应用于更小的患者群体，14个NAS中有10个针对的是罕见的适应症。
3.4中国肿瘤分布情况
根据《中国卫生统计年鉴》（2013）的数据显示，恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸系统疾病和损伤、中毒等外部因素为我国居民因病死亡的前几大杀手。其中恶性肿瘤为城市居民主要疾病死因，死亡率达 157.77/10 万；脑血管病为农村居民的主要疾病死因，死亡率达 150.17/10 万，较前一年增长了14.22/10 万。总体来看，恶性肿瘤为我国重大疾病领域第二大致命杀手，居于心脑血管疾病之后，与全球疾病致死趋势一致。
2013年居民主要疾病死亡构成
资料来源：大成国际，《中国卫生统计年鉴2013》
我国恶性肿瘤发病率基本稳定，新发病例数随人口增长及老龄化不断攀升，年新发病例已达到400 万例以上。据国家癌症中心每年对三年前肿瘤登记资料的收集与分析，我国恶性肿瘤年发病率（世标率）自2000 年至今基本保持稳定，到2013 年总体发病率为186.15/10 万，其中男性发病率210.74/10 万，女性为163.93/10 万。
每十万人口肿瘤发病率和死亡率
年新发病例数及死亡病例数
资料来源：国家癌症中心
中国人口老龄化趋势（万人）
资料来源：大成国际，国家统计局
3.5 中国抗肿瘤用药市场
在各类疾病用药市场中，我国抗肿瘤用药市场占比逐年提升，2017年，抗肿瘤用药市场占比达9.23%，逐步接近全球抗肿瘤用药市场占比。
从肿瘤用药市场的变化来看，2008年至2018年期间，我国抗肿瘤药品市场规模由289.86亿元增长至1447.42亿元，10年时间市场规模增长了5倍，CAGR为17.45%。2015年以来，我国抗肿瘤用药市场增速趋于稳定，每年保持14%左右的增速。随着人们健康意识的不断提升，加之我国医药技术水平逐步提升，与国际接轨，我国人口老龄化趋势明显。预计未来几年，抗肿瘤用药市场仍将保持平稳增长。
中国抗肿瘤用药市场
资料来源：大成国际
虽然我国抗肿瘤用药市场较大，但从用药结构来看，仍与发达国家存在较大的差距。目前，我国抗肿瘤药品仍集中在中成药、抗代谢药、植物碱类药，靶向药物占比仍较少。
我国近五年抗肿瘤用药结构
全球近五年抗肿瘤用药结构
资料来源：北京宝来通数据研究院
| 类别 | 作用 | 代表药品 |
| 中成药 | 肿瘤辅助用药，主要用于改善体质，并无实质肿瘤治疗作用 | 参芪扶正注射液、康莱特、康艾 |
| 抗代谢药品 | 细胞毒类抗肿瘤用药，抑制细胞DNA的合成，抑制增长较快细胞，对肿瘤细胞和正常细胞均有抑制作用，副作用明显，如呕吐、脱发等。 | 吉西他滨、卡培他滨等“他滨”类药物，替吉奥、培美曲塞二钠 |
| 植物碱类 | 细胞毒类抗肿瘤用药，抑制肿瘤细胞增殖或诱导细胞凋亡，副作用相对其他化疗药小一些。 | 紫杉醇、多西他赛 |
| 蛋白激酶抑制剂 | 小分子靶向药 | 伊马替尼、克唑替尼等“替尼”类药物 |
| 单克隆抗体 | 大分子靶向药 | 利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“单抗”类药物 |
| 铂化合物类 | 细胞毒类抗肿瘤用药，抑制肿瘤细胞增殖 | 奥沙利铂、奈达铂 |
| 抗生素类 | 细胞毒类抗肿瘤用药，抑制肿瘤细胞增殖 | 多柔比星脂质体、吡柔比星、表柔比星 |
| 烷化剂类 | 细胞毒类抗肿瘤用药，抑制肿瘤细胞增殖 | 替莫唑胺、尼莫司汀、环玲酰胺 |
与发达国家相比，为何我国的抗肿瘤药物仍集中在化疗药物和中成药？主要原因如下：
医保体系差异——我国人民的保障以社会医疗保险为主，个人支出次之，商业保险占比较小。而美国、欧洲等发达国家和地区商业保险覆盖医疗保险空白，基本实现全民购买医疗商业保险；其次，从国家卫生费用支出占比来看，我国卫生费用支出占GDP比重约为6.2%，而发达国家卫生费用支出占GDP比重约为17.5%，二者差异较大。
医疗水平差异——从医疗水平来看，我国相对于发达国家仍相对落后10-20年，我国抗肿瘤药品仍以仿制药为主，创新药主要由国外进口；一方面，仿制药的上市需等待进口原研药专利到期才可上市销售；另一方面，进口原研药在我国上市需要重新走临床路径，通常耗时需3-5年左右。
医疗水平的差异导致我国新药可及性远低于发达国家。根据IMS研究数据，中国在2012-2016年全球癌症新药可及性的排名远远不及美国和英国等发达国家。55个新药中仅有4个在中国上市供患者使用。
资料来源：产业信息网
用药方式差异——目前，抗肿瘤领域随着靶向药和免疫疗法的普及，FDA对于新研发的免疫治疗药物通常批准为抗癌一线用药；而我国医院的用药习惯通常是先采用化疗药物，辅以中成药，在化疗药物产生抗药性后再使用靶向药物，而大分子免疫药物为最后一道防线。
在我国基本国情下，由于以上因素致使我国的用药结构相对于发达国家落后，仍处于发展初期，近年来，随着国家一系列医改政策的出台，靶向药也逐渐成为我国重点城市医院抗肿瘤用药的“主力军”，根据药学会样本医院数据，2017年16个重点城市样本医院抗肿瘤药采购金额中，单抗药及小分子靶向药市场份额分别达到11.82%、15.93%，靶向类抗肿瘤药用量合计占比接近28%。
资料来源：大成国际
目前，国内抗肿瘤市场份额中，30%的药品为进口药品，其中靶向药物基本被跨国企业占据，目前获批的具有自主知识产权的靶向抗癌药物已有7个，包括重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）、重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞）、重组人p53腺病毒注射液（今又生）、碘131美托昔单抗（利卡汀）、埃克替尼（凯美纳）、阿帕替尼（艾恒）和安罗替尼。
资料来源：产业信息网
单克隆抗体方面
单克隆抗体的热门靶点主要集中在PD-1、PD-L1、CD20、HER2、VEGF、EGFR、TNF-a七个靶点上。从B结合体来看，逐步由鼠源化单抗向嵌合化单抗再向全人源化单抗迈进。
资料来源：中金
PD-1单抗
BMS 的Opdivo已于2017/11/2 在我国申报上市，用于二线治疗NSCLC，并获得优先审评。Merck 的Keytruda于2018/2/11 提交上市。国内药企中君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州为第一梯队，信达生物最早于2017/12/13 提交上市，2018 年2 月底主动撤回，4 月19 日重新提交申请获得CDE 承办。君实生物于2018/3/9 提交上市；恒瑞医药于2018/4/23 提交上市，同一天Merck、君实生物、信达生物、恒瑞医药四家PD-1 单抗拟第二十八批优先审评。
资料来源：中金
PD-1/L1的竞争格局，目前，国内市场基本形成“4+4”的竞争格局，即以施宝贵、默沙东、罗氏、阿斯利康为代表跨国企业与恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州为代表的本国企业的竞争形势。
资料来源：兴业证券
