文/记者 刘辛味 编辑/陈永杰
新媒体编辑/吕冰心
1996年，美国科学家组织了56名学生志愿者参与实验一款新的止痛药，等待他们的是钳子夹手指的实验。每个受试者都在一只手的食指上涂上了这种闻起来有药味的棕色乳液，另一只手则作为对照没有涂药。他们的手指在被狠狠地夹过后，均表示涂了药的手指疼痛明显减轻。他们不知道的是，科学家给他们的根本就不是药，只是水、碘和百里香油组成的混合物——安慰剂，里面根本没有止痛成分。
这是一次经典的安慰剂效应（placebo effect）实验：当医生给予病人毫无药效的假药（安慰剂）时，病人使用之后会觉得症状显著改善。这种神奇的效应一直困扰着医生和科学家，对其的讨论和争议从未停止，甚至一些学者认为，人类的医学史就是一部安慰剂效应的历史。
▲不含活性物质的安慰剂会让患者感觉有治疗效果 （图片来源：vox）
信仰，人类已知的最古老药物
“安慰剂（Placebo）”一词源于拉丁文《圣经·诗篇》，“I shall please”，表示“我将取悦”。实质上这就成了安慰剂最原始的意义，指病人从治疗者那里得到了愉悦之感，反之亦然。不过“安慰剂”一词的最早使用却跟医学完全无关。14世纪时天主教为死者举行晚祷，这种仪式上会雇佣一群人夸张地对死者歌功颂德，这一仪式的开头就被称之为Placebo，所以当“安慰剂”成为医学名词后，反而有了一种反讽的意味——为了求生却用了与死亡仪式相关的词语。安慰剂效应就像阿谀奉承带来的自我陶醉，而医生费力寻找的药物可能完全没用。
▲《坎特伯雷故事集》中，阿谀奉承的仆人就叫Placebo（安慰剂）（图片来源：chaucerianmyth.bandcamp.com）
自古以来，人类就知道做一些完全无效的“治疗”能够抚慰人心。在原始社会中，医学实践的共同点就是把疾病当成神灵的惩罚，被认为是一种超自然现象。治疗则是各种宗教、魔法仪式，如苏美尔人就把骇人的雕像放在病人周边以达驱魔的目的。这不代表原始医学是完全无效的，今天学者认为古代自然发生的疾病的治愈是由于安慰剂效应。
在公元2100年前的巴比伦和亚述，那时巫师和牧师的就是在使用“特殊”疗法（驱魔，祭祀等）中给予病人同情和安慰，因此被认为充分利用了安慰剂效应，而且那时人们就注意到了医患关系问题。
古埃及可以称之为宗教医疗体系的故乡，他们信奉疾病是由众神所致，众所周知的木乃伊就是因为他们相信灵魂不朽，再回到肉身复活而制成。充满咒语的“埃伯斯纸草”中记录了超过800个“处方，可以说为人类社会留下了丰富的医学经验。
▲医学之父希波克拉底被认为是第一个相信疾病是自然引起的，相信“自然的治愈力”，这是一次巨大的飞越，医学逐渐与鬼神论分离。（图片来源：jameslindlibrary.org）
同样在经历过原始医疗后，我国发展出了具有理论体系的中医，被誉为中华文化瑰宝。其中，针灸对于疼痛类疾病有很好的疗效，至今仍在使用，被联合国教科文组织认定为人类非物质文化遗产代表，受到世界人民的欢迎。但在现代科学研究的范式下，治疗有效性缺乏科学解释，在国际上针灸往往被当作替代疗法，是否只是安慰剂效应一直存在争论。
▲长期以来，主流医学界对针灸的质疑多于肯定。2017年《美国医学会杂志》发表了中国中医科学院学者的论文，用严格方法证明针灸治疗女性压力尿失禁有效，让医学界重新审视针灸是否只是安慰剂作用。（图片来源：health.harvard.edu）
世界各地发展出的原始治疗方法为人类积累了宝贵的医学经验，可不得不承认，那个时候人能活下来依靠的更多的是自身的力量。
离科学近了一点
在现代医学诞生前，人类为活下来尝试了无数中可能，然而受限于我们自己对物质世界的认识，走了一千多年的荒诞历程。比如臭名昭著的放血疗法、水质吸血疗法、催吐，混合上百种成分的“解毒剂”，独角兽的角（其实是独角鲸的牙）等等，它们的作用都要归功于安慰剂作用。直到18世纪，安慰剂效应终于距离科学殿堂近了一步。
医生开始意识到了安慰剂现象，并尝试解释。而起因也是因为一个不靠谱的医疗方法。18世纪后期，欧洲上流社会流行了一种“动物磁性”疗法，其开创者德国医生梅斯梅尔（Franz Mesmer）认为，宇宙中充斥着一种特殊而难以感知的磁性流体，绝大多数疾病均是由人体内的磁性流体失调所致。听起来是不是和伪科学“酸碱体质”很像？
梅斯梅尔将磁铁放在患者身上，用手进行引导，患者就出现了昏厥、痉挛等不正常的状态，他声称这是起作用了。当时他在维也纳与一位贵族遗孀结婚，为他的行医开创了便利条件，跻身名流。然而，他的诊疗手段具有强烈的情色意味（19世纪时被认为是女性歇斯底里病），又因为对贵族的诊疗失败，让他名声扫地，不得不转移到了巴黎。
▲动物磁性疗法 （图片来源：wiki）
结果他在巴黎风生水起，吸引了一批“教徒”，他的磁力疗法降神会比放血疗法和水蛭吸血疗法更受欢迎，最终引起法法国国王路易十六的重视。1784年路易十六组织了一个“豪华调查团”研究疗法的科学性，包括5位皇家科学院成员。著名科学家富兰克林恰好在担任美国驻法大使，被任命为主席，成员还包括拉瓦锡等当时法国科学、医学界的权威人士。他们极具创新性地设计了单盲试验，分成了实验组和“安慰剂”对照组，后者并不知道他是否真的进行了磁性疗法。调查委员胡最终确定动物磁性不存在，治疗效果是由“想象力”所致。
不过，梅斯梅尔还不能完全被认为是个骗子，他的动物磁性疗法后来成了催眠术和心理暗示的开端，是心理学发展中不可忽视的一部分。而且18世纪正是人类对电磁现象研究逐步加深的时代，他为这套理论披上了科学而非宗教迷信的外衣，说明我们对现象的了解已倾向于科学解释。
▲梅斯梅尔（Franz Mesmer 1734-1815） （图片来源：onlinepsychologydegree.info）
终于成为医学术语
安慰剂一词在18世纪真正登上的医学舞台。英国医生Alexander Sutherland所著关于古代医学的书（1763年出版）中记录了安慰剂一词，他嘲笑当时的医生就是“Placebo”。苏格兰化学家、医生William Cullen的书中首次阐述了安慰剂效应，他给一位病人用了“安慰剂”芥末粉，他本人并不相信这种物质能起作用，也不关心最终开出什么药方，对他来说满足病人才是首要的，医生应该采取积极的治疗。
与他同时代也有其他医生也注意到了安慰剂现象。18世纪末，英国巴斯风靡一种“帕金斯金属棒疗法（Perkins tractor）”，神医把金属棒放在病人身上通过磁性“抽走”病痛。英国医生，对天花治疗做出巨大贡献的约翰·海加斯（John Haygarth）为了验证有效性就用木棒进行试验，发现了五名慢性风湿病人中的四位病情得到了缓解。海加斯也受到了富兰克林实验的影响，思考了安慰剂的原理，最终在1801年发表报告。他写道，“……实验结果清晰地表明，想象引起的希望和信任有神奇效应。”
▲詹姆斯·吉尔雷的讽刺漫画展示了18世纪末风靡一时的帕金斯疗法，美国医生Perkins发明了这种方法并申请了专利，自己编纂手册向外营销，从美国骗到了伦敦。（来源：wellcomecollection.org）
这一时期已经有一些聪明的医生开出了安慰剂，他们认为安慰剂只是特定情况下无效的药物，主要为了满足患者。安慰剂一词也进入了医学词典。后来医生发现安慰剂根本就是完全无效的物质。1807年，时任美国总统杰斐逊在信中提到了医生使用安慰剂，“我所认识的最成功的医生向我保证，他使用面包丸、彩色水滴、山核桃粉末比任何药物加起来用的还多，这无疑是个骗局，但对敢于冒险医生来说，‘这种假设是知识的替代品。”
1811年《昆西医学词典》（Quincy’s Lexicon-Medicum ）中安慰剂的定义相同，“用于取悦患者而不是使患者受益的任何药物的总称”，只是为了满足病人需要，是无伤大雅的谎言。到19世纪后期，医生已经普遍使用安慰剂，实质目的却各不相同。
哈佛医学院教授，安慰剂研究专家Ted Kaptchuk带领团队研究了《英格兰医学杂志》从1840年创刊到1899年与安慰剂有关的全部共71篇文献，发现了安慰剂“另类”的存在：医生开安慰剂时为了在无药可医的情况下维持自己的专业性；为了换取更多研究疾病的时间；为了增加收入……也有一部分诚实的医生以贬低态度讨论安慰剂无效，甚至认为是欺骗患者，因为几乎没有医生会告知患者使用的是安慰剂。这也证明了安慰剂从诞生之初就存在伦理问题。
尽管19世纪是现代医学兴起的时代，但是对安慰剂的科学探究并没有多大发展。部分医生把安慰剂等同于给予更好的医疗条件，促进患者自愈。一位医生曾试图了解安慰剂是否改变了患者的自然病程（Natural history），因为缺少对照实验，他只得出患者确实是自愈的结论——到底如何区分是患者自行缓解还是真正的安慰剂作用，其实是20世纪研究的重要课题之一。
实验的黄金标准
进入20世纪，安慰剂真正成为了现代医学的研究对象。因为终于有真正有效的药物进入了人类社会，比如阿司匹林和青霉素，这让科学家和医生开始分析药物的有效性到底是因为活性物质还是安慰剂作用。20世纪初，德国医生开始采用盲法试验，这种方法极大地改变了药理学的研究，后来安慰剂双盲试验彻底改变了科学家的研究方法。
二战时期，美国麻醉医生Henry K. Beecher观察到手术时吗啡用尽时，生理盐水也起到了相同的效果。同时，他还在发现与普通伤者比，在战争中受伤的士兵对止痛效果更明显，他认为这是因为士兵的期待，他们知道自己受伤后会早日回家。回到美国后，Beecher仔细研究了这种安慰剂现象，于1955年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了一篇影响极大的论文，《强大的安慰剂》（The powerful placebo），他通过随机对照实验的方法研究了15个不同试验，将安慰剂作用量化，得出平均为35%的患者因为安慰剂病情得到改善的结论，并进一步表示安慰剂是在所有疾病中存在的客观效应。
▲Beecher是哈佛大学的第一位麻醉学教授，二战时在陆军服役，研究了安慰剂效应。后期他对人体试验的研究为医学伦理学做出了极大贡献，为纪念他哈佛大学每年颁发以他名字命名的奖，鼓励医学道德方面的优秀论文作者。 （图片来源：harvardmagazine.com）
上世纪50年代时，很多关于安慰剂的研究只是去验证安慰剂效应，但根本没能正确区分这种效应是否因为安慰剂所致。实际上，这时候科学家还分不清“安慰剂”和“安慰剂效应”。Beecher的研究在后来产生了极大争议。因为科学家发现Beecher的研究建立在加性模型（additive model）的假设上，他认为安慰剂效应是一种恒定的状态，所以总的治疗改善等于活性药物加安慰剂效应，相当于活性药物所产生的安慰剂效应被掩盖了。
不过Beecher的影响下，医学界把安慰剂随机对照试验（RCT）作为临床试验的黄金标准，70年代起美国食品药品监督管理局（FDA）就要求药物批准要经过RCT，再后来发展到如果没用这种方法连论文都发不出来，更不要说上市新药了。
安慰剂效应的解释
究竟什么是安慰剂和安慰剂效应？今天对安慰剂的定义——“可以改变个体心理或生理反应的惰性物质或程序”，强调程序是因为在上世纪50年代末科学家尝试了安慰剂手术。当时认为结扎内乳动脉能缓解心脏病，研究人员在非常小的范围内进行了实验，显示结扎和只做切口手术最终的效果相同。Beecher还引用了他们的实验数据，提高了他所认为的安慰剂作用的有效比例。这种不靠谱的治疗方法很快就被淘汰，但安慰剂手术并未消失，还取得了良好的效果。
对于安慰剂效应的争论更加激烈。因为大量的RCT方法的实验出现，安慰剂效应成了所有非特异性成分都加在一起的“大杂烩”，被定义为“惰性物质或程序使个体的生理或心理症状得以改善的效应，而该效应不能由这种物质或程序的内在力量解释。”科学家在试验中如何区分安慰剂效应成了难题，除了自然病程，还有统计学上的平均数回归、症状改善的虚报误差等混在安慰剂效应中。为了解决这些问题，诞生出了不少新的实验方法。
对于安慰剂效应原理的解释仍是今天的重要研究课题。1950年代到1970年代，美国医学界常用心理学“预期理论”来解释安慰效应。这种心诚则灵的现象已经在笼罩在医学史上数千年。
由于不是人人都能产生安慰剂效应，他们就对人的各种特质进行了研究，比如是否容易被暗示，性格更积极等，显然这种实验无法重复。同时，古老的医患关系又回到了科学研究中，诊疗时间长，态度好的医生会增强安慰剂效应，这种人的交互行为真正成为了医疗的一部分。科学家还发现反安慰剂效应（Nocebo effect）的存在，负面的心理暗示会导致疾病发展更坏。
科学家认为科学史上神兽之一“巴布洛夫狗”，也就是学习产生的条件反射能部分解释安慰剂有效的原因。患者经过反复的条件刺激，再改变测试程序，还能展示出安慰剂效应。这种理论还能解释更有意思的事，很多病人明知道自己吃下的是糖丸，依旧能产生安慰剂作用。
▲BBC拍摄的纪录片中，主持人先吃咖啡因的同时喝下安慰剂饮料，测试反应速度提高。在经过几天的相同“学习”后，只喝安慰剂饮料也产生了同样的效果。（来源：BBC）
1978年，美国神经科学家Jon Levine发现使用安慰剂后，人脑内能自行合成内啡肽，这是一种类吗啡物质，有减轻疼痛的效果。这一发现让科学家开始向研究反应机制的生理学基础转变。上个世纪90年代至今，神经影像学的发展进一步证实了安慰剂作用时的脑内活动。这也是为何如今的安慰剂定义中要加入生理状态的改善。加拿大麦吉尔大学疼痛专家Jeffrey Mogil就认为，“安慰剂效应是科学研究中最有趣的现象，它正处于生物学和心理学的交界处。”
多项研究表明，安慰剂效应有利于慢性疼痛、帕金森综合征和精神疾病等患者状态的改善及功能的康复。科学家发现很多有意思的状况，比如更贵的安慰剂效果更好，镇静剂药片偏向蓝色，而兴奋剂是红色。
▲药片的颜色会让安慰剂效果不同。（来源：Pexels）
如今科学家不断尝试在新药研发中减少安慰剂效应，因为安慰剂效应主观评价效果很强；另一方面也在寻找更好利用安慰剂的方法。但正如千百年来的历史安慰剂产生的作用，今天仍有大量没有科学依据的“另类疗法”产生着神奇疗效。安慰剂治疗还很难融入主流医学，而科学家在努力地寻找更多的科学解释，“从根本上来说，所有药物都有安慰剂效应，希望我能看到自己的研究能把医学的艺术变成医学的科学。”Ted Kaptchuk说。
或许了解安慰剂之后，你会对大行其道的保健品有新的认识。
