“肠·道”是由热心肠研究院录制的类TED演讲节目，本文为第八期第三位演讲嘉宾郑浩教授的演讲内容，视频请观看：肠·道 | 郑浩：蜜蜂会自闭也得三高？对，它是肠道研究好模型！
引言：蜜蜂肠道微生物有何特征，无菌蜂怎么获得，它为何是肠脑轴/代谢/免疫等研究的良好模型。
演讲者介绍
郑浩 中国农业大学食品科学与营养工程学院教授；热心肠智库专家
美国德克萨斯大学奥斯汀分校Nancy Moran院士实验室博士后，现任中国农业大学食品科学与营养工程学学院教授。近五年累计发表SCI论文10余篇。
图文实录
各位观众，大家好！
我是郑浩，来自中国农业大学食品科学与营养工程学院。非常感谢热心肠研究院和蓝先生的邀请。我今天演讲的主题是“拯救蜜蜂，拯救我们自己”。
当初，我们利用肠道微生物试图去拯救蜜蜂的时候，发现蜜蜂的肠道微生物具有非常多的优点，反而能够告诉我们很多在肠道微生物当中发生的一些故事。
这是一幅亚里士多德的作品，展示的是我们人类所认为的自然的等级——我们人类高高在上，下面簇拥着其他的哺乳动物，包括灵长类动物还有鸟类。我们在选用实验动物的时候，通常有这样一个趋势，我们非常想利用一些和人类非常相似的动物，比如说小鼠、猪，甚至灵长类的一些实验动物。
但是大家有没有想过，当我们想去发现，到底哪种普适性的规律让我们成为一个生物的时候，其实可以更多地关注一些离人类进化关系比较远的这样一类生物。
其实在模式动物的选取上，也有很多的简单的动物模型被广泛的利用，因为它们的通量、可行性以及经济性比较有优势，比如说水螅、线虫、墨鱼、斑马鱼还有来自昆虫的果蝇。
说到昆虫，它其实是我们这个地球上进化历史最为悠久、进化最为成功、物种最为丰富的生物类群，经历了很多次的生物灭绝之后，昆虫一直存活在我们这个地球上。
地球上已知的昆虫有90万种之多，占据了所有已知的动物多样性的60%以上，从这样一种物种多样性这么高，并且进化这么成功的一类生物身上，我们能够学到些什么？
今天，我就跟大家分享一下我们的课题组以及其他的研究者们，通过研究蜜蜂的肠道微生物，获得了哪些非常有启发的规律。
说到蜜蜂，大家肯定都会想到我们喝过蜂蜜，特别是在我们国家，我们有利用蜂蜜、蜂胶、蜂王浆甚至蜂蜡作为营养物质甚至中药材这样的一个悠久的历史。
其实在另一方面，蜜蜂作为一个非常重要的传粉媒介，对整个生态以及对农业都是非常重要的。有数据显示，我们全球每个人所吃的食物当中，有1/3依靠蜜蜂的传粉作用而生长、产出。
所以，如果蜜蜂发生了某些问题，会给我们的农业经济带来非常严重的打击，如果没有蜜蜂，我们只能用人工的方法来代替传粉的这样一个行为。
然而不幸的是，我们的蜜蜂现在确实出现了很多的问题，特别是在北美洲以及欧洲，我们的蜂群就经受着蜂群崩溃失调病，也叫CCD的侵扰。这是一个我们不知确切缘由，却导致大量蜂群消失的疾病。
在2018年，美国因为CCD这样一个原因消失的蜜蜂大概有8万群，有几亿只蜜蜂消失，相当于整个蜂群的30%以上，这是非常可怕的一个现象，也给农业经济带来非常严重的打击。
在我国，CCD还没有呈现为一个特别严重的问题，但是有研究数据表明，中国蜜蜂传粉的贡献值高达500个亿，我们不可不防。
特别是很多的经济作物，比如棉花，比如果蔬类里的苹果，还有设施作物，比如我们大棚里的番茄、茄子，由于它们和自然界隔绝，更多地要依赖于其他的传粉的媒介。
所以大概在十年前，有一些研究者开始研究蜜蜂的肠道微生物，看它到底起着什么样的作用，以及它会不会对蜜蜂的健康有着非常重要的影响。
通过一系列的研究，研究者发现蜜蜂的肠道微生物有很多的特点，第一个特点就是蜜蜂的肠道微生物的组成非常的简单。
我们人类的肠道微生物大概有上千种，而在蜜蜂的肠道当中，仅仅存在5到8个核心的菌种。
比如现在罗列出来的这几种，有β变形菌、Snodgrassella、γ变形菌、Gilliamella，还有一种双歧杆菌、两种乳酸菌还有一种α变形菌。这5到8种核心菌种，就占到整个蜜蜂肠道微生物组成的95%以上。
不光蜜蜂的肠道微生物组成非常简单，而且蜜蜂的肠道微生物是它独有的肠道微环境所特有的物种。
这是其中的一个例子，当我们去探索蜜蜂肠道微生物的时候，发现它所有的菌种都是新型的。
这是我们今年的一个工作，我们从我国特有的蜂种——来源于我国的四川省的中华蜜蜂肠道当中，分离出来一个全新的菌属，我们把它命名为Entomomonas moraniae。
如此命名，是因为我想对我的博士后导师，也是美国科学院院士 Nancy Moran 致敬。她在近十几年来，对蜜蜂肠道微生物研究做出了巨大贡献。
后来我们也很惊奇的发现，虽然这个微生物特属于蜜蜂，但是在进化位置上，我们又发现很多其他的昆虫，也存在类似的这个物种，比如说蝴蝶、蟑螂、一些瓢虫还有蚂蚁，它们的肠道微生物和我们这个新的物种是非常相似的。
这就说明，这样一个物种可能很早的时候，就已经和昆虫这样一类生物体一起存在，有共同进化以及共同生存的这样一个历史。
蜜蜂的肠道微生物不仅简单、特异，而且它在肠道当中的分布是非常有规律的。
蜜蜂的肠道分成三段，包括中肠、回肠以及直肠。我们可以看到中肠虽然占比较大的体积，但是里边含有微生物的量并不是特别多，而随着往后端的移动，它的肠道微生物的含量是逐渐的增加的。
所以，蜜蜂肠道微生物主要存在于它的消化道的远端这样一个特点，其实和我们人的消化道是非常近似的，另外它的肠道微生物在肠道内的分布是非常有规律的。
上面这幅图展示的是蜜蜂的回肠，它非常的细。我们可以看到，里边所带有的微生物——正是它独特的Gilliamella以及Snodgrassella这两种菌，形成一层独特的生物膜，紧紧贴附在肠道的内壁上。
我们大家可能会问，蜜蜂体内这样一个简单特异又这么有规律的微生物，到底是哪儿来的呢？
蜜蜂是一个真社会性昆虫，意味着它有非常严格的社会分工，也有非常多的社会性的接触。通过研究发现，蜜蜂的肠道微生物主要是通过它的社会性的接触，即它的一些社会行为而获得的。
与蜜蜂共生的肠道微生物，在时间的变化上也是很有规律的。
蜜蜂的发育进程，主要包括卵、幼虫、蛹以及成虫。在蜜蜂幼虫的这个阶段，相当于我们小孩子阶段的时候，它带有肠道微生物的量并不是很多，并且幼虫体内共生微生物的种类和成虫不太一样。
而到了蛹的这个时期，因为它要在封盖的巢房当中，所以它是与外界隔绝的，并且在这个里边进行着变态发育。我们可以发现，在蛹期的时候，它不带有任何共生的肠道微生物，所以所谓存在一个真空期。
而当这个蛹变态发育为成虫,当它长出翅膀，羽化、出房的时候，在它接下来的1周到2周的时间内，它通过和巢内的其他蜜蜂的社会性接触，就获得了自己的肠道微生物，最后会达到一个平台期。
在蜜蜂的蛹期，刚才我说到，它存在一个真空期，所以在蜜蜂蛹的后期，如果我们做一些实验室的处理——就像我们的剖腹产一样——因为它是在封盖的巢房里，我们把它的封盖给打开，人为的打开。
然后，把这个后期的蜂蛹拿到实验室当中进行无菌的培养，经过24个小时左右的时间，它会成熟、羽化成为成虫。这个时候的成虫，就会天然地成为一个无菌的动物个体。
所以可以通过这样一个处理，把发育后期成熟的蛹，从蜂巢的巢房当中取出来，经过无菌的培养而获得无菌的个体。
接下来，可以通过单菌的移植以及像人一样的粪菌的移植，来获得无菌的蜜蜂、单菌的蜜蜂以及混菌的蜜蜂个体，可以成为我们很多研究非常好的实验工具。
这个就是我们基于无菌的蜜蜂以及正常蜜蜂的研究，发现带有正常肠道菌的蜜蜂，其菌群可以促进蜜蜂的生长，让蜜蜂获得更高的体重，它的生长速率也要更快。
另外一个方面，我们知道肠道微生物最重要的一个功能，就是帮助我们进行食物的消化、营养的代谢。我们人类会有乳糖不耐受，之前也有研究者发现，人的乳糖不耐受的基因和我们的肠道微生物也是有很大的关系。
蜜蜂最主要的食物来源就是蜂蜜，蜂蜜是它最主要的能量来源和碳水化合物的来源，而蜂蜜当中最重要的组分就是葡萄糖、果糖以及蔗糖。
我们发现并不是所有的花蜜对蜜蜂都是安全的，蜜蜂也会有乳糖不耐受现象，也就是说，某些的单糖会对蜜蜂有很强的毒性，比如说半乳糖以及甘露糖。
如果蜜蜂取食这样一些单糖，它们很快会让蜜蜂有一个致死的现象。而在我们之前的研究当中发现，蜜蜂的肠道微生物是可以帮助宿主去代谢这些有毒的单糖的，比如说像木糖、阿拉伯糖、甘露糖以及鼠李糖等等。
但是，并不是说所有蜜蜂肠道的菌种都可以完成这个工作，我们也发现了很多在菌株水平上的多样性。刚才说到蜜蜂的肠道微生物虽然在菌种的水平上，组成是非常简单的，但是在菌株水平上，具有很大的多样性。
这是其中一个例子，我们发现并不是一个菌种它所有的菌株，都可以帮助宿主去进行甘露糖的代谢，其中一个关键的酶只在某些菌株当中存在。
而当我们再去看这些菌株的时候，用一些其他的标记基因，发现它们是完全相似的，但是它们的基因组上存在很大的差异。
也有研究者们通过一些深度测序——高通量的宏基因组测序，发现在不同的蜜蜂个体当中，菌株水平的组成也是不太一样的，这个是和它们的年龄还有分工是有关系的。
同时，蜜蜂的肠道微生物也受着非常大的威胁，比如大量的农业用药、杀虫剂，还有一些抗生素的滥用。
再比如除草剂草甘膦，我们可以说它对蜜蜂是安全的，因为并不会导致其死亡，但是我们发现，草甘膦会严重影响到蜜蜂肠道微生物的组成。
当我们再去用其他的一些致病微生物去处理这样的蜜蜂的时候，它们的免疫力是大大的下降的，它们的致死率会提高。所以说，蜜蜂的肠道微生物对它们的免疫力的维持是具有非常重要的作用的。
这个是其中的一个例子，就是蜜蜂的肠道微生物在免疫调节上的作用。当我们用其中一种蜜蜂肠道微生物对无菌蜜蜂进行定植的时候，人们发现它会产生一个典型的黑化的免疫的反应。
而蜜蜂的肠道微生物也会在它的免疫通路上的调节，产生一系列的基因的转录水平上的调节。
当然，细心的观众会发现在这整个通路上的调节，其中有个化合物非常的重要，就是多巴胺，它是一个非常重要的神经递质。这说明肠道微生物可能在很多神经病递质水平，以及它的大脑功能上有着非常重要的影响。
蜜蜂的大脑组成的通量非常小，它的神经元的个数也没法跟人相比。但是它的这样一个小通量的大脑，其实完成着很复杂的一些生物学的功能，比如说它的一些社会性的行为、社会上的分工。
另外人们也发现，其实通过简单的训练，蜜蜂是会做一些简单的算术题的。在2018年，人们发现经过训练的蜜蜂，居然对0会产生一个概念，它在辨识0和1的时候，它的视觉的反应是不大一样的。
另外，蜜蜂是一个社会性的动物，它有很严密的社会性分工，所以可能也会产生一些社会行为失调的蜜蜂，这个就和我们人类的自闭症和阿尔兹海默症等等非常的相似。
2017年，研究者们发现一些社会行为失调的蜜蜂，比如不去做看护、不去做保卫工作的这样的蜜蜂，属于社会性行为缺陷的蜜蜂，它们的大脑基因的表达，居然和我们人类自闭症患者的大脑基因缺陷表达是非常相似的。
这说明，蜜蜂未来可以作为一个非常好的脑肠轴的模式生物，来帮助我们回答很多肠道微生物在大脑功能上面的问题。我们之前的工作也发现，蜜蜂的肠道微生物在蜜蜂很多行为上具有非常明显的调节作用。
这是一个非常典型的蜜蜂的喙伸反应，也就是测试它们对不同浓度糖水的一个灵敏度。
我们发现，相对于无菌蜜蜂来说，当有肠道微生物存在的时候，蜜蜂对糖水其实是更加敏感，蜜蜂的肠道微生物确实会影响到蜜蜂的很多行为。
而这样一个喙伸反应其实和它的很多社会行为，以及其大脑功能是有紧密的联系的，所以未来我们也会利用蜜蜂这样一个模式生物，来研究一些脑肠轴上面的问题。
除了脑肠轴方面，其实蜜蜂也可以作为非常好的一个疾病模型，来给我们提供一个很好的研究模型。
比如说像肥胖、糖尿病，我们可以追踪蜜蜂的体重、血糖、血脂，我们也可以造出“三高”的蜜蜂，还有像一些神经退行性疾病，另外还有免疫类的疾病，我们都有可能利用蜜蜂造模。
除了疾病模型以外，其实蜜蜂也是很好的一个研究衰老、研究长寿的模型。
正常蜜蜂的个体大概有30到40天的寿命，但是天然的蜜蜂存在一个特殊的时期，就是越冬时期。
在北京的话，大概过了十一之后蜜蜂就会逐渐的进入越冬时期，在整个冬天，越冬蜜蜂的寿命可能可以达到三个月、四个月。
在东北的话，蜜蜂的寿命有可能会达到六个月以上；另外，对蜂王来说，它的寿命可以达到一年甚至到两年。
越冬蜂、正常蜜蜂以及蜂王，它们的基因型是完全相同的，但是之前有研究发现，它们的肠道微生物的变化却和不同的时期有着很紧密的联系。
比如说，我们就发现，一些α变形菌在越冬蜂当中的丰度非常高。
而在蜂王当中，特别是年龄比较老的一些蜂王当中，我们发现一些乳酸菌、双歧杆菌是呈现增加的趋势，而一些变形菌，如α变形菌是有一个降低的趋势。
那么因此，我们未来也可以利用蜜蜂做一些长寿方面的研究。
与其他的模式生物来比，蜜蜂作为一个肠道微生物组的研究模型具有很多的优势。比如它的组成非常简单，它的组成比较稳定，而且个体差异比较小，另外在操作上要简便，通量很大，而且成本又很低。
所以，未来蜜蜂可以作为一个非常良好的模式生物，来帮助我们回答很多微生物组方面的问题。
总结来说，通过近十几年的研究，我们发现，蜜蜂肠道微生物的特点非常利于我们把它作为一个模式生物，并且它的肠道微生物在很多特点上和人的肠道微生物有近似的地方。
这就是我今天想和大家分享的内容。
之前我们一直以为是人类在拯救着蜜蜂，我们想通过肠道微生物要去拯救蜜蜂，但做完研究之后发现，反而是蜜蜂在拯救我们。
谢谢大家！
