作者：袁越
经过多年的进化，如今的真核细胞内包含有两套各自独立的基因组，其中核基因组负责编码组成线粒体的绝大部分蛋白质，线粒体基因组则负责编码线粒体中最重要的那几个蛋白质，两者必须结合在一起才能组装成一个完整的线粒体。但是，这两套基因组毕竟是各自独立的，于是它俩之间的相互配合便成了一个问题。
在英国伦敦大学学院的生化学家尼克·莱恩（Nick Lane）看来，衰老的核心就是核基因组和线粒体基因组的不匹配，这就是为什么只有真核生物才有衰老，原核生物都是永生的。
让我们先来考察一下真核生物中的异类：那个几乎永不衰老的海绵（Sponge）。这是世界上结构最简单的多细胞动物，其体细胞的分化程度非常低。海绵平时不需要行动，所以海绵细胞内的线粒体数量很少，工作效率也不高，因此海绵线粒体的突变率很低，不太容易出现坏的突变。
图 | 摄图网
海绵的生殖分无性和有性两种。无性生殖时，海绵身体的任何一个部位都能单独发育成一个新的个体；有性生殖时也类似，其身体的大部分体细胞均能转化成生殖细胞，然后两两交配，生成受精卵。因此，即使海绵身体的某个部分出了问题，其他健康部位立刻再生出一个新的就行了，这个过程可以一直持续下去，不会影响下一代的健康，因为坏基因都在这一过程中被淘汰掉了。
如果真核生物都是像海绵这样的简单生物，那么衰老也许就不会出现了，但是，因为蓝藻细菌的贡献，地球大气在24亿年前首次出现了氧气成分。这是一种非常活跃的气体，它的存在极大地提高了生命的能量利用效率，具备行走能力的高等动物终于出现了，并且很快就获得了进化优势。此时再来考察一下线粒体的情况，就会发现高等动物是不能按照海绵的方式进行繁殖的，因为高等动物的身体结构太过复杂，对线粒体的质量提出了更高的要求。
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就拿人类来做个例子。人体细胞是高度分化的，各个器官分工协作，少一个都不行。如果某个器官的线粒体出了问题，导致这个器官出了毛病，那么整个人就都活不成了。为了防止出现这种情况，人类的受精卵变得越来越大，里面含有的线粒体数量达到了惊人的10万个左右，这是因为受精卵在分裂时，线粒体是随机被分配到两个子细胞当中去的。如果受精卵内的线粒体数量太少，那么其中混有的坏线粒体就有可能在胚胎发育过程中被集中到某个后代细胞中去，导致某个组织或器官出现问题。只有当受精卵的线粒体数量足够大时，才有可能避免出现这种情况。
换句话说，高等动物高度分化的身体结构对胚胎的早期发育提出了很高的要求，胚胎中的任何一个细胞都不能掉链子，否则就会影响整个器官，然后波及到全身。于是高等动物进化出了超大体积的卵子，里面含有超多的线粒体，这就解决了胚胎发育的线粒体质量控制问题。
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另外，像人类这样的陆地动物是需要满地乱跑的，这种生活方式需要大量的能源，于是人类线粒体的工作效率非常高，繁殖速度非常快，突变率也随之大大提升。已知人类线粒体基因组的突变率达到了核基因组的10～50倍，远高于海绵，于是人类体细胞中的线粒体出现坏变异的可能性变得非常大，不可能再像海绵那样随便从身上割下一块肉就可以再生出一个新人了。
于是，为了保证后代的线粒体的健康，人类进化出了专门的生殖细胞系，在出生后不久便将它们冻结起来，不再参与任何生理活动，尽可能降低基因突变的可能性。比如人类的卵母细胞在女性胚胎发育的早期就被保护起来，成年后每次排出的卵都是从这几个被保护起来的卵母细胞分裂出来的，其中的线粒体质量有保证。
莱恩把这个现象总结成了一句话，叫作“不死的生殖细胞，短命的身体细胞”（Immortal germline，mortal body）。大意是说，生命就像一条河，流过的水分子每时每刻都不一样，但河流的名字却永远不变。
总之，莱恩认为高等动物活跃的生活方式对能量提出了很高的要求，使得保护线粒体质量成为一项重要任务，于是高等动物进化出了相对独立的生殖细胞系，它们完全不参与任何其他生命活动，专心负责繁殖。生殖细胞的存在解放了体细胞，让后者可以尽情发育成身体所需要的样子，比如肌肉细胞、神经细胞和免疫细胞等等。这些高度分化的体细胞不必考虑自身的繁殖问题，它们唯一的工作就是帮助生殖细胞完成繁殖任务，之后就可以被抛弃了，这就是为什么所有动物的寿命都和发育期成正比，只要发育完成了，身体就没用了。
一个搏动的心肌细胞
那么，这些体细胞是如何被抛弃的呢？答案就是细胞凋亡。研究发现，所有真核生物的细胞凋亡全都遵循同一个模式，其核心就是线粒体。当线粒体工作效率下降时，自由基便会泄露出去，这是一个信号，会触发一系列生化反应，导致呼吸作用停止，跨膜电压消失，细胞彻底失去了能量来源，很快就被饿死了。
细胞凋亡机理刚被发现时，科学家们都不明白为什么线粒体会让细胞自杀。莱恩则相信，这套细胞凋亡系统本质上和细菌为了对抗噬菌体而进化出来的细胞凋亡系统是一样的。当20亿年前那个古细菌吞噬了细菌之后，这套系统便被带入了宿主体内，并承担起了监控线粒体质量的任务。
《人体奥妙之细胞的暗战》剧照
真核细胞内存在两套基因组，它们共同为线粒体编码，这就相当于同一个线粒体却有两张设计图纸，彼此之间必须配合得严丝合缝才能组装成一个高质量的线粒体。如果双方因为某种原因不再匹配了，生命体就必须将这个细胞除去，免得连累其他细胞，这就是为什么自由基泄露会启动细胞自杀程序，因为这是线粒体质量下降的标志。
当真核生物进化到多细胞阶段时，急需一套惩罚机制来管理那些不服从大局的细胞，于是这套细胞凋亡机制又被征用了，并在很多其他场合发挥了重要作用。比如我们的手在胚胎发育早期就是一团均匀的肉球，然后肉球表面的四个细胞团开启了自杀模式，其余部分则继续生长，这才长出了五根手指。如果这个过程没控制好，开启自杀模式的细胞团多了一个，最终就会生出来一个六指儿。
成年后的多细胞生物也经常需要依靠细胞凋亡功能来清除掉不合格的细胞，大部分癌细胞就是这样被清除出去的。据统计，一个成年人每天都有600亿个细胞是通过细胞凋亡被清除掉的，约占人体细胞总数的千分之一。
《工作细胞》剧照
从这个例子就可以看出线粒体有多么重要。莱恩认为，生命就是不断地抵抗熵增的过程，这个过程每时每刻都需要消耗大量能量，一旦能量供应跟不上能量需求，其结果就是衰老和死亡。作为真核细胞所需能量的唯一供应商，线粒体掌管了真核生物的生杀大权，线粒体的健康极限就是真核生物的寿命极限。
既然如此，动物们只要进化出高质量的线粒体不就可以长寿了吗？答案并不像大家想象的那么简单。线粒体的遗传模式和核基因组不一样，双方必须相互配合才行。
高等动物受精卵中的线粒体全都来自卵子，但核基因组却有一半来自精子，因此卵子的每一次受精都是撞大运，碰上合适的精子皆大欢喜，碰上不合适的就会倒霉一辈子，所以大多数高等动物都学会了对受精卵进行预筛，即把不合格的胚胎剔除出去，这样就不会浪费资源了。
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对于人类来说，这就是流产。据统计，人类有大约40%的妊娠是以流产告终的，很多流产就连母亲都觉察不出来。莱恩认为，其中很多流产的原因就是线粒体基因组和核基因组不匹配，导致线粒体质量出了问题。
但是，基因组之间的匹配没有最好只有更好，线粒体的质量究竟要达到什么样的标准才能不被筛除呢？答案必须依照动物的生活方式来决定。比如，飞行需要耗费大量的能量，因此所有会飞的动物对线粒体质量的要求都非常高，这就是为什么绝大多数鸟类对于配偶都极为挑剔。
很多进化生物学家都对雄鸟为什么会进化出如此艳丽的羽毛感到不解，达尔文曾经说过，他每次想到孔雀的羽毛就“感到恶心”，因为这件事太不符合进化论的预期了。但在莱恩的理论体系里，这件事变得很容易解释。雄鸟羽毛上的色素是很难合成的，需要高质量的线粒体提供能量，所以莱恩认为雄鸟羽毛其实就是展示自己线粒体质量的一个广告牌。
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还有一点也很重要，那就是雄鸟的性染色体是ZZ，雌鸟是ZW，和人类正相反。很多和线粒体有关的基因都在Z染色体上，所以雌鸟的线粒体基因大都来自父亲，这就是为什么鸟妈妈在择偶时必须十分挑剔，否则她的女儿就会遭殃。不过，挑剔的结果就是鸟类的生殖能力相对较低，一只雌鸟一年往往只能生一窝。
再来看看小鼠的情况。小鼠的生活范围很小，也不用飞，不需要特别优质的线粒体就能活得很好，如果母鼠也像鸟妈妈那样挑剔的话，就没有必要了。于是，小鼠对于胚胎质量的要求要比鸟类低很多，其结果就是小鼠的体力虽然不如鸟类，但繁殖力比鸟类强。
总之，真核生物的生命就是一场体力（Fitness）和繁殖力（Fertility）之间的较量，两者是一对天生的矛盾，鱼和熊掌永远不可能兼得。这场竞争最终一定会达成某种平衡，平衡点的位置取决于该生物的生存策略。
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莱恩的这套理论很好地解释了为什么鸽子和小鼠的体重差不多，新陈代谢速率也相近，但绝对寿命却相差10倍，原因就在于鸟类的线粒体质量高，其自由基泄露速度是同等体重的哺乳动物的十分之一。有趣的是，唯一会飞的哺乳动物蝙蝠的线粒体质量和鸟类更相似，寿命也相应地比同样体重的小鼠长很多。
这套理论还解释了为什么饥饿疗法、锻炼身体和低碳水化合物饮食会延缓衰老，原因都是自由基。研究结果证明，人在饥饿、运动和低碳饮食时，其线粒体的工作效率会更高，自由基就更不容易泄露。
总之，莱恩认为衰老的原因就是线粒体基因组和核基因组之间的不匹配所导致的线粒体质量下降，自由基随之泄露，损伤了细胞，触发了细胞凋亡。之后，如果自杀的细胞被新细胞替换，皆大欢喜，这就是年轻时的状态；如果来不及替换，活细胞的数量就会越来越少，这是老年时的状态；如果细胞凋亡过程出了问题，导致这个细胞没有死透，只是失去了分裂能力，它就会变成衰老细胞，导致一系列问题。
《父母爱情》剧照
线粒体有没有可能永远保持健康？答案是否定的。因为基因总是会发生变异，两套基因组不配合的情况一定会发生。不过人体是不在乎这个的，因为生殖细胞早就被保护起来了。当繁殖任务完成后，身体再怎么衰老就无所谓了。
再拿人类的文明发展做个类比。狩猎采集阶段人类都是以小团体的方式生活的，团体规模很长时间都没有变化，这就是原核生物。当人类发明出农业后，食物来源有了保障，于是就出现了大型部落，进而出现了国家，这就是真核生物和高等动物。国家内部复杂的机制早晚会出乱子，于是再强大的国家也有被灭的时候，这就是身体的死亡。但人类文明并不会因此而中断，因为人还活着，只是换了个国号而已，这就是生殖细胞的永生。
读到这里也许有人会问，大自然为什么没有进化出另一套能量生产方式，杜绝两套基因组之间的不匹配现象呢？莱恩认为，这个结果恰好说明进化是没有远见的，而是缺乏顶层设计，走一步看一步，出现一个问题就解决一个问题，然后再去迎接新的问题，最终的结果就是我们今天看到的一团乱麻。生命就是这样一步一步走到了今天，今后也将会按照这个方式继续一步一步地走下去。未来的世界将会怎样？谁也无法预测，这就是生命最有魅力的地方。
（本文节选自《三联生活周刊》2018年第3期，原标题为：《人为什么要死》）
