命名过程
天花的拉丁名称为“Variola”，源自意指“圆点”的“varius”或“疙瘩”的“varus”一字。英文世界一直称其为“痘病（Pox）”或“赤瘟疫（Red Plague）”，直到15世纪英国人首度使用“Smallpox”一字为止（此称呼旨在将之与时称“大痘病（Great Pox）”的梅毒加以区分）。
源流
传说约鲁巴教中的“索破那神”制造了天花。
16世纪《佛罗伦萨手抄本》第十二册（于1540至1585年编制）中的附文绘制图。里面显示了墨西哥中部纳瓦族罹患天花的情景。
古印度及古埃及或为天花的起源地。公元前1,500年的一份印度医学文献记载了一种疑似天花的疾病；古埃及法老拉美西斯五世（生活于公元前1,145年）的木乃伊上亦有天花的痕迹。据猜测，前往印度的埃及商人在公元前1,000年时将天花传入了印度，至此之后，天花便成为了困扰当地逾两千年的本土病。公元第1世纪，印度把天花带入了古中国的西南部，可能在304年或317年前爆发。疾病更在五百年后蔓延至日本。文献记载，735–737年日本的一次天花大流行夺取了当地近三分之一人口的性命。这古老的传染病同时影响了至少七种东方宗教的发展，例如：约鲁巴教中的“索破那神”（Sopona）就被认为是“天花之神”。
目前没有历史文献能清楚地告知天花入侵欧洲及亚洲西南部的时间。无论是新、旧约圣经还是古希腊及古罗马的文献，均没有提及天花或疑似天花的疾病。有指源于埃及与埃塞俄比亚的“雅典瘟疫”或中止了迦太基之锡拉丘兹围攻战的那场瘟疫可能是天花。可是，某些专家质疑，若如此严重的传染病真曾入侵地中海区域则不可能不被希波克拉底记录在案。除此，曾于165至180年横扫整个罗马帝国的“安东尼瘟疫”有可能是天花。四百年后，都尔的额我略在描述发生于法国及意大利的瘟疫时，首度采用了“variola”（天花病毒）一称。某些学者认为，阿拉伯军队是将天花病毒在第7至第8个世纪从非洲带入西南欧的元凶。第9世纪，波斯医生拉齐对天花下了详细的定义。他也是第一个将天花与水痘及麻疹加以区分的人。中世纪期间，天花定期地出现于欧洲，但并没有在当地扎根，直到欧洲人口膨胀及人流大增的十字军东征时期。天花疫症于16世纪广泛出现于欧洲。有学者认为，后来的欧洲殖民行动使得天花遍布世界各地。
在欧洲人西征之前，美洲的记录里并没有提及疑似天花的疾病。天花先于1509年传入伊斯帕尼奥拉岛的加勒比岛，后在1520年透过进入墨西哥的西班牙人入侵美洲大陆。疾病重创了当地的原住民，成为了西班牙成功征服阿兹特克及印加帝国的主因之一。这情况同样促使了1633年麻省普利茅斯的登陆行动。可是，天花不但在原住民间流行，同时也感染了不少当地的欧洲殖民者。天花在美洲原住民间造成的死亡率高达八至九成。
澳洲最早于1789年出现天花，疾病于1829年死灰复燃。虽然天花在这段时期里为当地原住民的最主要死因，但它从没有成为当地的本土病。
到了18世纪中期，天花已成为了全球（除了澳洲）主要的流行病之一。在18世纪的欧洲，天花是夺取最多性命的疾病，每年约有400,000人因其而死。瑞典有10%的婴儿死于天花，俄罗斯的比例或更高。英国、英属北美殖民地及中国等广泛采用人工种痘术的地区，疫情比其他国家轻，当地的富人甚至能免受疾病的影响。19世纪末，随著天花疫苗面世，情况才真正得到全面的改善。与此同时，次天花病毒于美国及南非首度亮相。这个类型的天花病毒杀伤力比传统的主天花病毒低，因为患者只会出现轻微的症状；它亦会激发体内的免疫系统，使之产生能同样对付主天花病毒的免疫力。由于被次天花病毒感染的人仍有相当的步行能力，故病毒被广泛散播。到了20世纪中期，这两个类型天花病毒同时出现于多个地区，间接地降低了天花的整体致死率。
扑灭过程
1910年加州天花隔离政策告示海报。
1969年尼日尔扑灭天花与麻疹防疫计划中的疫苗注射行动。
最后一位自然感染主天花病毒的病人——拉希马·巴努（1975年）。
三位世卫扑灭天花计划的主导者正在宣读已成功扑灭天花的消息。
自从1796年英格兰医生爱德华·詹纳证实了牛痘有效预防天花后，各地区均尝试以此根除这种困扰人类文明甚久的疾病。1800年，詹纳儿时的朋友兼同事——约翰·克林奇医生将疫苗送到了纽芬兰与拉布拉多圣三一城，展开了新世界的防疫工作。1803年，西班牙国王下令展开“包密斯远征”计划，力求将疫苗运送到其在菲律宾及美洲的殖民地以便进行有效的防疫工作。美国国会通过的《1813年疫苗法案》保证了当地的普罗大众拥有接种疫苗的权利。四年后，荷属东印度地区建立了非常严格的防疫方针。英属印度也展开了疫苗接种计划：他们希望在欧洲人员的监管下，让印度医护人员为大众注射疫苗。不过，英国在印度与缅甸的防疫工作成效不彰。虽然有相关的法律及教育工作，但仍有很多民众宁可相信传统的人工种痘术。1832年，美国联邦政府建立了美洲原住民疫苗接种计划。十年后，英国政府全面禁止人工种痘术及开始推行强制接种疫苗方案，并于1853年通过了有关的议会法案。1843至1855年期间，美国各州分（以麻省为首）要求政府提供足够的天花疫苗。虽遇到一部分人的反对，但防疫工作还是能顺利进行。天花渐渐在富有国家消失：1897年，美国解除了天花的威胁；到了1900年，多个北欧国家亦宣布扑灭天花；1914年，所有工业国的天花病发率已降至低水平；1972年，欧洲最后一次的天花疫症在南斯拉夫发生。不过，为保该病不会死灰复燃，有关地区未曾停止疫苗接种计划，一直到1979年世卫宣布扑灭天花为止。澳洲及纽西兰是两个特别的例子：由于没有受到广泛的影响，他们没有推行全民疫苗注射计划，而是靠严格的隔离政策应付区内的病例。
为了扑灭天花，人们加大了防疫力度。泛美洲医疗组织在上世纪五十年代，推行了覆盖整个南半球的天花扑灭行动，为（除了阿根廷、巴西、哥伦比亚及厄瓜多尔外）所有美洲国家解除了天花的威胁。前苏联卫生部副部长维克托·日丹诺夫曾在世界卫生大会里呼吁全球展开扑灭天花行动，该项建议于1959年获得通过。在这期间，全球每年仍有约两百万人（主要集中在贫困国）因天花而步向死亡。可惜，该计划成果令人失望：非洲及印度次大陆的疫情毫无起色。1966年，国际天花扑灭单位正式成立，并由美国医学家唐纳德·亨德森领导。一年后，世界卫生组织加大资金援助额至每年二百四十万美元，并采用由捷克流行病学家卡雷尔·拉斯卡提倡的新疾病监测机制。
上世纪五十年代上半叶，每年约有五千万名天花患者。要降低疫症的严重性，所有新确诊患者均需被隔离，而曾与其有紧密接触的人士亦均需接种疫苗（此被称之为“圈内接种”）。计划执行初期，社区病例监测不足是世卫面对的一大问题。因为有很多新增天花个案并没有被上报，病人因而无法得到适当的治疗。有见及此，世卫设立了国际医疗顾问团队，专门负责协助各国政府进行健康监控及遏制政策。在1973年之前，所有疫苗均由苏联及美国提供，但后来大部分的发展中国家都有能力自制疫苗。
到了1975年，只有非洲之角仍持续受到天花的侵扰。其中，埃塞俄比亚及索马里的防疫任务艰巨。两国缺少交通道路，而内战、饥荒与难民则进一步拖慢了计划的进展。最终，在澳洲微生物学家弗兰克·芬纳的指导下，两地分别于1977年早及中期设立了严密的监测机制及执行了疫苗接种计划。
最后一位自然感染主天花病毒的病人是拉希马·巴努（一名孟加拉国的两岁女童），她于1975年10月被确诊受到感染；而最后一位自然感染次天花病毒的病人则是阿里·马奥·马阿林（一位索马里的驻院厨师），他于1977年10月26日被确诊。最后一次的天花爆发发生于1978年的英国伯明翰。是次事件共有两宗病例，其中一人死亡。死者为从事医学摄影师的珍妮特·帕克。她是在伯明翰大学医学院感染了天花病毒，并于同年的9月11日病逝。该医学院负责天花研究项目的教授亨利·贝德森其后自杀。这次爆发过后，全球所有实验室里的病毒样本库存均被销毁，或转移至具第四级生物安全防护水平的世卫实验室、美国乔治亚州亚特兰大的疾病控制与预防中心及俄罗斯新西伯利亚州科利佐沃的国家病毒学与生物技术研究中心。
经多番的实地考察后，数名曾到访多国的科学家于1979年12月9日证实天花已经绝迹，世界卫生大会亦于翌年5月8日通过此提议。决议案的首两句写道：“考虑了世卫于1958年启动、1967年强化的扑灭天花行动的发展与成效后......我们在此宣布：人类经已摆脱了天花的缠绕——一种自文明初启便导致数以万计人死亡、失明、毁容的疾病；一种在10年前仍肆虐亚非与南美的疫症。”（世界卫生组织 WHA33.3决议案）
扑灭后事记
1986年，世卫首次提议销毁剩存的病毒样本，后引起科学界的热烈讨论。原本的销毁期限为1993年12月30日，后推后至1999年6月30日。不过，由于美国与俄罗斯坚持反对全部销毁，故2002年的世界卫生大会同意暂存一小部分的病毒样本作科研用途。部分科学家不赞同销毁全部样本的提议，他们觉得样本非常具有科研价值且可以帮助人类开发更佳的抗病毒药物及疫苗，防范将来可能发生的疫症。反之，2010年一个由世卫委任之公共卫生专家组成的团队反对此说法，他们认为全部销毁能避免不必要的风险，而且即使美俄两国继续保存病毒样本也对改善全球公共卫生起不了多大的作用。整体而言，科学界（包括前世卫扑灭天花计划的执行人员）倾向于后者的观点。
2004年3月，人们在圣菲的一本有关美国内战医疗议题的书籍内，发现了一个内含天花皮痂的信封。皮痂的主人是一位曾接种疫苗的患者。这给了美国疾病控制与预防中心一次机会去研究美国的天花疫苗接种史。
2014年7月，美国国立卫生研究院的工作人员发现了几小瓶被遗忘的天花病毒样本。
