从左至右：现代型天花疫苗组件（稀释液、痘苗病毒液、岔针）及天花疫苗接种之情况（摄于2002年）。
1802年的一幅评论式漫画，内容显示接种牛痘的人伤口长出了公牛。此旨在批评爱德华·詹纳利用疫苗预防天花的做法。
最早出现的天花预防法为接种（又被称之为“人痘接种术”以便与后来出现的天花疫苗加以区分）。根据为数甚少的梵语文献记载，古印度早于公元前1,000年采用了这个方法。接种者吸入已被磨成粉末的皮痂，或使用沾有这些皮痂的利器刮破皮肤。中国则最早于公元10世纪（北宋时期）开始采用接种法；到了16世纪（明朝）已是深入人心。成功接种的人可建立持久的免疫力，因患上天花而死的机会亦会降低；若失败，接种者会染上天花，并可能将之散播。
这种预防天花的方法后来被加以改善。玛丽·沃特利蒙塔古夫人到访鄂图曼帝国后，对接种法深感兴趣。她在信中记下了详细的操作步骤，并于1718年在英格兰大肆宣扬。科顿·马瑟及其团队在波士顿给上百人进行了接种，但因而引起了社会争议。后来，居住在格洛斯特郡柏克莱（英格兰郊区）的爱德华·詹纳医生发现了牛痘（一种对人类较为温和的痘病毒）能用以预防天花。他将此物质命名为“疫苗”（英文为“vaccine”，取自拉丁文中意指“牛”的“vacca”一字）。疫苗比人痘接种术要安全，因为使用者不存在可能患上天花的风险。这个消息流通了全世界。后来，疫苗中的牛痘病毒被换成了更有效的痘苗病毒（与牛痘及天花隶属同一病毒科）。至于痘苗病毒是如何取代了牛痘则没有详细的记载。
现今采用的天花疫苗内含活痘苗病毒。它们透过双头针被植入皮肤（通常是上臂）。针会在数秒内刺入皮肤数次。若疫苗被成功植入，伤口会在3-4天里出现又红又痒的肿块，一周后变为充满脓液的水疱，两周后干涸结痂，第三周皮痂脱落成疤。由痘苗病毒激发的免疫力能有效抵抗诸如猴痘、牛痘、天花等的其他痘病毒的感染。首次接种疫苗的人会在第10天出现抗病毒体，而再接种者则只需七天。过往案例显示，疫苗的有效率为95%；对首次接种者的有效期为3-5年。在上世纪五、六十年代，欧洲进行了一项旨在研究天花死亡率与疫苗接种期关系的调查。结果发现：曾在10年内接种疫苗的人士因患上天花而死的机会为1.3%；11-20年的为7%；20年以上的为11%；不曾接种的则为53%。
不过，由痘苗病毒制成的天花疫苗有一定的副作用。首次接受注射的人士有千分之一的机会出现不危及生命的不良生理反应，如过敏（多形性红斑）及中毒；所有接种人士有两千分之一的机会出现可能威胁生命的副作用；而疫苗所致的死亡率则仅为0.000198%（每一百万人中的1-2名），死因多数为脑炎及针头刺入处坏死。考虑到上述风险及天花病例的逐步减少，美国及欧洲分别于1972年及1970年代停止儿童疫苗接种。除此，美方亦分别于1976及1990年停止向医护人员及新兵进行常规注射（被派遣中东及韩国的部队除外）。到了1986年，所有国家均停止了常规天花免疫接种。现在，只有在高风险实验室内工作的人员需接受常规注射。
诊断方式
天花病毒在鸡只胚胎的绒毛尿囊膜上所引起之痘疤病变。
与天花（左半边）不同，水痘（右半部）引起的皮疹主要集中在躯干，而四肢、手心及脚心则甚少受到影响。
天花的临床定义为“一种（在没有其他明确因素下）先后引起 ≥38.3 °C（101 °F）高烧及独特、深入皮层之疱疹的急性疾病”。医护人员会按照此定义找出疑似天花病例，后会替他们安排接受实验室测试。
痘病毒会在宿主细胞质里分泌独特的蛋白物，其中最主要的是痘病毒包涵体（这也是它们进行自我复制的平台）。专家可以轻易地在皮肤活检中，辨认出已被苏木精及伊红染色的痘病毒包涵体。可是，就算没有找到痘病毒包涵体，也不表示病人一定没有罹患天花。实验室人员也可以利用电子显微镜观察从患者身上取得的脓疱或皮痂样本，这可以协助他们确定患者不是受到形态相异的疱疹病毒的侵袭。不过，由于所有痘病毒的形态相若，此方法仍无法完全锁定天花病毒。
绒毛尿囊膜病毒培植法为针对性诊断方式。此乃鸡只胚胎的一部分。专家需在特定温度下培植病毒，透过观察最后的痘疤病变，专家可以确定样本中的病毒是否天花病毒。聚合酶链式反应及限制性片段长度多态性测试则能进一步鉴定天花的病毒株。除此，针对天花病毒的免疫球蛋白和抗原的血清测试及酵素结合免疫吸附分析法也起到一定的辅助功效。
以往，人们常把水痘误视作天花。两者有两个明显的分别：一是水痘不像天花般会长在病人的手心及脚心；二是水痘引发之脓疱大小不像天花般一致。除此，一些实验室诊断方式也可以区分天花及水痘。
治疗方案
治疗天花的主要方法为疫苗注射。病人在感染病毒后的三天内接种疫苗，可有效减少甚至避免由天花引起的症状；七天内注射也能提供一定的保护及改善患者的病情。除了疫苗，伤口看护、感染控制、体液补充、人工呼吸器协助等舒缓性治疗能提升疗效。恶性或出血型天花患者所需要的舒缓性疗法与中风病人的一样，而出现融合性疱疹的天花病人则需要处理烧伤的治疗方案来舒缓病情。
目前没有认可的治疗天花药物。不过，自上次大型天花疫症发生后，某些抗病毒药物的功效已被大大改善。另有研究指出，西多福韦有潜力成为针对性的天花药物，惟不足之处是此药需静脉注射且可导致肾脏中毒。
预后
不同形式的天花所造成的临床死亡率有所参差：次天花病毒感染与缓和型天花甚少致命；最常见的典型天花之整体致死率约为30%；而恶性或出血型天花却杀死了逾九成的患者。在典型天花死亡病例中，患者多于病发后的10-16天内死亡，死因可能为不正常的免疫复合物、失控的免疫反应或严重的病毒血症。在发烧后5-7天内死亡的出血型天花病人，死因通常为心衰竭（有时也包括肺水肿）；那些在8-10天后逝世的后期死亡病人，则多因持续性病毒血症、血小板严重流失及免疫力过于虚弱而死。恶性天花的致命原因如同严重皮肤烧伤，病人临死前都会出现体液、蛋白质与电解质的过度流失，以及突发性败血症。
天花病毒不会造成慢性或复发性感染，但会导致并发症或后遗症。这包括了从轻度支气管炎到致命肺炎的呼吸系统疾病以及出现在脸部的永久疤痕。若天花引起的脓疱波及眼部，就有机会导致结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、虹膜炎、虹膜睫状体炎和视神经萎缩；出血型天花还会导致结膜及视网膜出血。其中，有大约35-40%出现角膜炎及角膜溃疡的人士永久失明。除此，2-5%罹患天花的儿童出现骨髓炎。肘部、胫骨及腓骨是最常受到影响的地方。这会造成骨骺骨膜分离。肿胀的关节会影响行动力；关节炎也会导致畸形肢体、强直状关节、畸形骨骼、连枷状关节和手指过度粗短。脑炎并不常发生（发病率仅为0.002%），有也多出现于成年人身上。其有机会导致短期的行动障碍。
