天花主要有两种临床表现形式。常见的主天花病毒（Variola major）会引发较为严重的病症：病人身体各部位均会长出皮疹，发烧的程度亦较为严重。反之，由次天花病毒（Variola minor）所引起的症状则较为温和但罕见。某些曾接种疫苗的患者只发烧而不长出皮疹，此乃另一种临床表现形式，被称之为“无疹天花（Variola sine eruptione）”。鉴定这种天花的唯一方法为抗体研究（病毒分离法为另一选择但极为少用）。除此，无症状的天花感染者同样只属个别例子。
病症与症状
一名罹患典型天花的小童。
天花的潜伏期大约为12天。一旦进入呼吸道，病毒会首先袭击口咽或呼吸系统表面的粘膜，然后入侵淋巴结并进行增生。在起始阶段，病人的细胞看似没有受到破坏，但大约在受感染后的第12天，这些细胞会破裂以致血液内的病毒数量骤升（此称之为病毒血症），而第二波的病毒增生也会在脾脏、骨髓及淋巴结内发生。与此同时，病人会出现与一般感冒相似的早期症状：发烧（往往高达甚至超越 38.3 °C（101 °F））、肌肉疼痛、头痛等。由于消化系统也受到影响，故恶心及呕吐也是常见症状之一。到了第15天，首个表面征象出现：病人的口腔、舌头、颚部及喉咙上的粘膜会出现微红色的小点。与此同时，他们的体温会下降至正常水平。这些红点其后迅速增大并破裂，释放大量病毒于唾液中。
天花病毒主要侵袭皮肤细胞，故病人通常都会在红点出现后的1至2天内进入皮肤病变的阶段。前额首当其冲出现皮疹。皮疹后会扩散至整个脸部、四肢的近端位置及躯干，最后是四肢的远端部位。整个过程持续不超过36小时。这时，主天花病毒患者的病情发展有四种可能，他们其后会出现典型、缓和型、恶性或出血型四类天花中其中一种的症状。
典型
一名出现融合性斑丘疹的典型天花患者。此女病人来自意大利（1965年）。
逾九成不曾接种疫苗的天花患者均为典型天花病人。他们的皮疹在第二天变为丘疹。一至两天后，这些丘疹会充满乳白色的液体，成为水疱。液体会在48小时内变得浑浊，使之看似脓疱（但里面充斥的是组织物而非脓液）。到了第六至第七天，所有的皮疹均蜕变成这些圆形脓疱，并在三天内增长至最大体积。里面的液体会渐渐外流至所有脓疱都消退、干化及结痂为止，这通常为时两周。两至四天后，这些布满全身的痂开始脱落，留下会造成色素脱失的疤痕。
典型天花又可分为三大类：不连续病变型、半融合型及融合型。约有六成的患者属于第一类别，他们身上的皮疹以至于之后长出的脓疱都是离散及不相连的，皮疹密度最高的地方是脸，其次为四肢（又以近端位置较多）及躯干，而掌心及脚心亦会受到影响。少数患者身上的水疱会出现融合的状况，成为扎根深至皮下肌肉的片状物。半融合型病人只有脸部会长出融合性皮疹，但融合型病人的脸部和前臂都会出现这些融合性疹子，他们的发烧期也较长，部分病人的病毒血症在脓疱结痂后仍无法结束。这些融合型天花患者的病情较一般状态的严重。
缓和型
一名罹患出血型天花的男子（其病情危殆）。
缓和型天花主要出现于曾接种疫苗的患者身上。这个形式的天花同样会导致早期症状及皮肤病变，但严重的程度较低。缓和型天花病人的皮疹数量较低且分布不均，蜕变与康复的速度较快，死亡的机会也较低。人们常把这种天花与水痘混淆。
恶型
大约有5-10%的天花患者出现恶性天花的症状，当中又以儿童居多（占了72%）。目前尚未清楚出现这种天花的原因。恶性天花导致的早期症状非常严重，病人会出现血毒症并持续发烧；他们的舌头及颚部广泛被红点覆盖，皮疹蜕变的速度缓慢。恶性天花引起超级的水疱只含少量液体，而且非常柔软及敏感，有时还会渗血。它们在七至八天后变平（故又被称作“扁平型天花”），看似藏到了皮下。恶性天花往往致命。
出血型
出血型天花患者的人数比恶性天花的少，只占了整体的2%，并以成年人居多。早期的症状为突发性。病人在发病后的2至3天内会出现出血的现象，故其眼白会变红，皮肤会出现暗淡的红斑、瘀点，后呈焦黑色（故又被称之为“黑疹病”）。脾脏、肾脏及浆膜也是常见的出血处（肝脏、睾丸、卵巢或膀胱在极少情况下也受到影响）。与此同时，患者体内的抗凝血酶数量随著凝血因子的下降而上升。病人会在极少病症的预示下，于病发后的5-7天内突然死亡。那些在8-10天后仍然存活的病人则会出现后期症状，他们会有血小板持续下降及抗凝血酶持续上升的状况。出血型天花同样往往致命。
