进军关内，占领中原。
就在后金调整其统治政策，完善国家制度建设的同时，明朝则在另外一条战线上疲于奔命。明崇祯二年（1629年），出身陕西榆林府米脂县的农民李自成在甘肃当兵，朝廷调其所在队伍去北京防守，部队开到金县（今甘肃榆中），因索取欠饷同县令发生冲突，李自成带领士兵杀死了县令和参将，率众参加了农民起义队伍。两年后，他们辗转加入了闯王高迎祥部，就这样，李自成率领的起义军成为众多活跃在西北、河南、陕南等地的农民起义军中的一支。
根据古代气象资料，17世纪初期，中国北方的气候处于异常状态，气候寒冷，等温线南移，灾害性天气频繁，干旱灾害频仍。西北、河南等地区，出现了大量四处就食的流民，这些流民在找不到食物的情况下，往往变成聚众抢劫的强盗。官府如果能开仓赈济，这些强盗就又变回了平民。由于明朝的财政日绌，这些流民成为各处农民起义军源源不断的后备力量。
鉴于农民起义愈演愈烈的情况，崇祯皇帝任命兵部尚书洪承畴为三边总督，对义军进行清剿。明崇祯八年、后金天聪九年（1635年），各地起义军聚集在河南荥阳，共商对敌作战的方略，这就是历史上著名的“荥阳大会”。在这次大会上，农民军确定了“三面防御、向东攻击”的战略，高迎祥、李自成、张献忠等率领东路军，一直攻打到安徽凤阳，捣毁了明朝皇帝的祖坟和龙兴寺，这一行动，给明朝以巨大的打击。明崇祯十三年、清崇德五年（1640年），李自成起义军进入河南，吸收了大量贫苦农民、失业的手工业工人和城市平民，队伍迅速壮大。根据形势的发展，农民军提出了“均田免粮”的起义口号，得到所到之处饱受明政府横征暴敛压迫的人民的拥护。明崇祯十四年、清崇德六年（1641年），李自成指挥大军攻克中原重镇洛阳，当众处死了明朝福王朱常洵，把其所占的土地和粮食财货分给了广大农民。洛阳之战后，农民军在战略上从防御、流动转入进攻。明崇祯十六年、清崇德八年（1643年），李自成在湖北襄阳被拥立为“新顺王”，改襄阳为襄京，初步建立了政权，中央由上相、左辅、右弼组成内阁，下设吏、户、礼、兵、刑、工六政府，地方设府、州、县三级，军队分为前、后、左、右、中五营。农民军在此确定了“先取关中，以陕西为基地，然后攻击山西、河北，进军北京”的战略。同年十月，农民军在汝州击败兵部尚书孙传庭所率领的明朝大军，攻入潼关，顺利占领西安，陕、甘、青广大地区为农民军所有。明崇祯十七年（1644年）春节，李自成正式宣布建国，改西安为西京，国号大顺，年号永昌。农民军在西安继续完善中央机构和政权建设，恢复生产，加紧练兵，为进攻北京做好各项准备。一月，李自成派刘宗敏、李过率先遣队开始东征，十日攻克太原。兵分两路，一路由李自成率领，经大同、宣府，攻打居庸关；南路由刘宗敏率领，出固关，攻占真定、保定。明守军或望风而逃，或开城投降，农民军两路大军于三月中旬会师北京城下。三月十七日，李自成指挥大军开始攻打北京城。十九日凌晨，崇祯皇帝在煤山寿皇亭旁的一棵小树上自缢身亡；上午，农民军占领北京；中午，李自成从德胜门进入北京城。由此，相传十六代、统治中国二百七十六年的明王朝被燃烧的地火所吞灭。
自从1636年改元大清后，皇太极就进一步加强军政力量，为进攻明朝做准备。此时清军已经拥有了明朝投降的众多大将，如洪承畴、孔有德等，并且获得了明朝登莱地区由西洋人训练的水军、火炮手和火炮，这为不善攻城的清军提供了绝好的条件。明崇祯十六年、清崇德八年（1643年）八月，皇太极病死，清朝因为继位人选的问题发生了严重的冲突。最后，掌握实权的多尔衮拥立皇太极的幼子、六岁的福临继位，由多尔衮与其堂兄济尔哈朗为摄政王，解决了继位危机。明崇祯十七年、清顺治元年（1644年）初春时节，北方的天气尚未转暖，多尔衮即准备率军大举进攻明朝。此时，明朝的山海关总兵吴三桂拥重兵处于犹豫之中。但是李自成农民军在北京城拷掠明朝官员、追赃逼饷的激烈措施，使他认定农民军不能长久，转而投向清朝，修书请清朝出兵助明平息农民军。多尔衮率领的十四万清军走到连山之时，接到吴三桂泣血求助的书信，多尔衮感到进军关内、占领中原的时机已经到来，遂回书吴三桂，打着为明朝皇帝复仇的旗号，开赴山海关。李自成得知吴三桂拒绝投降后，亲率二十万大军前往攻打。四月二十二日，吴三桂迎接多尔衮入关，与清军联合在山海关附近的一片石与李自成展开决战。由于李自成对清军参战估计不足，仓促应战，损失惨重。二十六日，李自成退回北京。二十九日，李自成率领新政府的文武百官于紫禁城武英殿匆匆即位，过了一夜的皇帝瘾后，于三十日狼狈撤离北京，返回关中，以图后起。五月一日，多尔衮率清军进入这个他们曾经围攻多次而未能得手的北京城，明朝的文武百官、遗老遗少出城五里以外跪迎。十月，清朝小皇帝福临登上了紫禁城的皇帝宝座，颁即位诏书于天下：“入山海关，破贼兵二十万，遂取燕京。抚定中夏，迎朕来京，膺受大宝。”
在与清较量的过程中，明王朝一直面临着西部与东部两条线的作战压力。在崇祯朝的最后几年，帝国的主要力量都被用来对付越剿越多的“流寇”。西线作战的压力，最终耗尽了大明的国力。崇祯皇帝虽然是一个勤勉的皇帝，但由于前几代腐朽皇帝所积累的社会矛盾，导致底层人民已经到了无法生存、不得不揭竿而起的地步。民间的反对力量，是明朝最终灭亡的主要因素。而清朝的入主，将给这个遭受连年天灾、兵祸的中原大地带来什么样的命运呢？这一切还都是个未知数。
