文/Eero Lampinen
译/斩光
校对/乔琦
原文/www.wired.com/story/light-triggered-genes-reveal-the-hidden-workings-of-memory/
本文基于创作共同协议（BY-NC），由斩光在利维坦发布
2017年，神经科学家在记忆领域获得了几项令人惊奇的发现。其中之一就是大脑能够同时制造多个记忆副本——但在一开始却把长期记忆隐藏起来，不让我们的意识察觉到。图源：ero Lampinen/Quanta Magazine
你一走进麻省理工学院（MIT）皮考尔学习与记忆研究所的大门，利根川进（Susumu Tonegawa）的存在感就立刻扑面而来。大堂的天花板很高，前方正中央伫立着一幅3英尺（约0.91米）高的利根川进的带框照片，侧面摆着一个显示屏，最近的重要研究成果在彩虹色调的背景下循环播放。
然而，照片中的那个男人却根本不是一个喜欢吸引公众眼球的人。多数时候，他都隐藏在皮考尔大楼第五层那迷宫般难以穿越的实验室和办公室里。他的头发在照片中还是又黑又密，如今已泛着灰白；当年无可指摘的西服外套也变成了松垮垮、皱巴巴的蓝色开衫。他待人和善、说话轻柔，丝毫无法让人想到他在学界的名声——就算称不上把教条成规打得稀巴碎，至少也在上面戳了几个难以愈合的大坑。
利根川进与MIT的同事神经科学家迪拉吉·罗伊（Dheeraj Roy）等人一道颠覆了脑科学领域的一些基本假设。2017年初，他报道了记忆的储存和读取是通过两条不同的脑回路，而非长期以来大家认为的同一条。他的团队还证明，大脑短期记忆区和长期记忆区对于一件事的记忆是同时形成的，而不是先储存在短期记忆区，后来再转移至长期记忆区。而最新（和最诱人）的结果是，他的实验室证实了，未来或许会有某种方法能够把当前回忆不起来的记忆带回到意识层面。
（news.mit.edu/2017/neuroscientists-discover-brain-circuit-retrieving-memories-0817#_blank）
（news.mit.edu/2017/neuroscientists-build-case-new-theory-memory-formation-1023）
在因为免疫学的贡献获得诺贝尔生理学或医学奖（1987年）之后，利根川进转身将他的热情倾注在脑的分子生物学领域之中。图源：TONEGAWA LAB
利根川进现为MIT的生物与神经科学皮考尔讲席教授，但他第一次给自己打上特立独行的标签是在20世纪80年代。那时，他在瑞士的巴塞尔免疫学研究所工作，发表了一个理论——初看异端邪说，后来大放光芒——免疫细胞可以重组自己的DNA，从而利用少数几个基因就能生成上百万种不同的抗体。这项发现让他赢得了1987年的诺贝尔奖，大堂里的那幅大型肖像就描画了那时的他。多数研究者若是得了诺奖，就会留在自己的那个领域，享受着众人的瞩目，然而利根川进却彻底离开了免疫学。后来的几十年里，他把自己重新打造成了一位在细胞水平阐释记忆原理的大师。
尽管他的职业地位如此之高，利根川进却没有成为一个TED巡回演讲的常客，也没有发起什么创业公司。与其出售他的思想或是人设，他更喜欢让他的数据自己说话。这些数据的确说话了，声音大得让他的一些同行震耳欲聋。“他持续打破旧理论、开创新思想的方式真的让人印象深刻，”在多伦多儿童医院工作的神经科学家希娜·乔斯林（Sheena Josselyn，她也研究记忆生成）说。“他只处理困难的问题。那些简单的、意料之中的小事儿他不干。”
在一个一个的细胞里面追踪记忆
图源：Giphy
在与利根川进会面之前，我了解到他认为自己的名声对他的事业来说有些微拖累。我造访他办公室的那天，他正在与一位同事其乐融融地搞研究，很不情愿地停下来接受我的采访，回忆他的人生旅程。他告诉我，那整根免疫学的分叉完全是个意外——他的真爱一直都是分子生物学，免疫只是其一种有趣的表达形式而已。他之所以离开巴塞尔是因为他的美国工作许可证已经到期了。“免疫只是我一时的兴趣，”他说，“我想做点新东西。”
这“东西”结果就是神经科学，那时弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和其他一些著名生物学家都在鼓吹这是未来的潮头。20世纪80年代末、90年代初，研究者对脑的各种功能的分子和细胞层面的工作原理知之甚少，而没有什么比探索未知的疆域更令利根川进兴奋的了。
不过，利根川进进入脑科学的冒险并不是180度大拐弯，因为他从原来的研究领域带来了一些研究技术。在免疫学研究中，他使用了转基因（基因改造）小鼠，通过敲掉特定的基因来观察其生理学效应。同样的，他也使用了类似的方法来解密学习和记忆的生物学基础。在MIT的一篇早期研究中，他培育了一种鼠，它们缺乏一种被认为对强化长期记忆很重要的酶。尽管这些改造鼠的行为看似基本正常，但随后的测试证明它们在空间学习能力上有缺陷，这确认了这种酶在此过程中的关键作用。
有了这项备受瞩目的成果，利根川进的事业腾空而起。大概10年前，他将自己的成果带到了一个新的精确程度，这部分归功于一项称作“光遗传学”的技术。这项技术是由斯坦福大学生物工程师卡尔·代塞尔罗思（Karl Deisseroth）和其他人共同发展出来的。他们修饰了实验室动物的基因，使其细胞能够表达出一种源于绿藻类的 “光敏感通道蛋白”。然后，研究者就可以用光纤把光照在动物身上，激活那些细胞。利根川进和他的同事利用光遗传学，指挥动物脑中的特定区域产生神经活动。
图源：ManiacDev
这个方法让利根川进得以证明，已有的关于记忆形成和储存的理论是错误的，或者至少是不完备的。2017年夏天，他连同罗伊和其他同事一道，报道说海马体中制造某个记忆的神经回路与之后调取该记忆的神经回路并不是同一条——这与之前神经科学的定论恰恰相反。事实上，调取记忆走的是科学家所说的“迂回通路”（detour circuit），这一通路位于海马体的下托，与主记忆形成的回路风马牛不相及。
（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867417308206）
为了向我阐述这一发现，罗伊从实验室里取来了一张放大的脑切片图。“你现在看的就是老鼠海马区切片，”他说。他指向右上角的一片密集的绿色神经元——即海马体下托——并解释说，他的团队改造了这只鼠，使其只在下托部位的神经元产生光敏感通道蛋白。他和他的团队随后就可以用光纤传导的激光来激活或者熄灭下托神经元，而附近的神经元却不受任何影响。
研究显示，海马体（红色区域）对于新记忆的产生十分关键，而短期回忆起这些记忆却依赖于经过下托（绿色区域）的“迂回通路”。图源：DHEERAJ ROY/TONEGAWA LAB, MIT
有了这一生物学开关的加持，研究者就能随意把下托区神经元打开或是关闭，以观察会有什么效应。令他们惊讶的是，他们发现，当关闭下托神经元时，经训练对某个特定的笼子怀有恐惧的小鼠现在停止了恐惧。这些小鼠无法回忆起恐惧的记忆，这说明下托区对于回忆来说是必要的。但是，假如研究者只是在训练小鼠的恐惧联想时关掉下托神经元，小鼠随后仍能够轻松回忆起这恐怖的记忆。因此，一定是海马的另一块区域编码了记忆。采用相似的操作，研究者又打开、关闭了海马主回路，结果发现这块区域负责记忆生成，而非记忆提取。
为了解释为何脑使用不同的回路来形成和提取记忆，罗伊形容部分原因是为了方便。“我们认为，这些平行的回路能帮助我们快速更新记忆，”他说。如果同一条海马回路既用来记忆，又用来提取，那么烧录一个新的记忆将会花上数百微秒。但是，假如一个回路增加新的信息，而同时迂回通路负责回忆相似的记忆，那么将你过去的知识应用到当下的处境中可能会快得多。“现在你能以数十微秒的速度更新记忆，”罗伊说道。
这一区别或许对于身处险境的动物生死攸关，虽然只有几百微秒的差异，但一个能够顺利从捕食者嘴下逃脱，另一个只会成为晚餐。这一平行通路也可能帮助我们快速将现有信息与已有记忆整合起来：比如将你与朋友的一次新的谈话记忆，无缝添加到你对他的过往记忆中。
重新评估记忆如何形成
图源：The Verge
除了揭示控制记忆形成和提取的不同机制以外，利根川进、罗伊和同事北村隆（Takashi Kitamura，近来他离开MIT来到了得克萨斯大学西南医学中心）还证明：记忆形成本身就出乎意料得复杂。他们研究了短期记忆向长期记忆转变的过程中大脑发生的变化。（在小鼠实验里，短期记忆是指对过去数天里发生的事件的回忆，有时也称作近期记忆，以与更短暂的神经印象相区别——后者只能维持数分钟到数小时。长期记忆是指2周以上的记忆。）在神经科学领域，几十年来，人们普遍认为短期记忆在海马体上快速形成，之后再转移到接近大脑表面的前额皮质以形成长期记忆。但利根川进的团队最近发表在Science杂志的文章报道，两种记忆是同时在两个区域分别形成的。
（science.sciencemag.org/content/356/6333/73）
这个故事要追溯到2012年了，那时利根川进的团队想出了一个主意，可以照亮脑区中的印迹细胞（engram cell），这种细胞能够维持一段独特的记忆。他已经知道，当把小鼠放进陌生的环境中时，特定的基因就会激活它们的大脑。他的团队由此得以将小鼠脑中的这些“经验学习”基因与一个光敏感通道蛋白基因链接起来，使其能够同时表达，这么一来，在小鼠学习的时候被激活的特定细胞就会发光。“你能够证明，这些细胞真的就是维持这段记忆的细胞，”利根川进说，“因为如果你事后用激光再次激活这些神经元，那只小动物就会表现得仿佛回忆起了那段记忆。”
在这个脑组织切片的放大图像中，由于事先已通过基因工程导入了光敏感通道蛋白，所以绿色的光就代表，这些海马体中的印迹细胞中储存了一段短期记忆。图源：DHEERAJ ROY, TONEGAWA LAB/MIT
在这篇Science上新发表的文章里，利根川进团队使用这项技术创造出了学习细胞会对光有响应的小鼠。他们将每只小鼠放进一个特殊的笼子里，这个笼子通了电，从而使一小股电流打到小鼠的脚上，让小鼠对这个笼子形成恐惧的记忆。一天后，他们再次把每只小鼠放回该笼子，并用光照亮它们的大脑，以激活储藏恐惧记忆的脑细胞。
果不其然，与短期记忆相关的海马体细胞对激光有响应。但令人惊奇的是，前额皮质的少量细胞也有响应。这就说明：皮质细胞几乎也是立刻就形成了脚被电击的记忆，比人们事先预计的时间早得多。
然而研究者也注意到，虽然皮质细胞很早就能被激光激活，但当把小鼠放回电击笼时，这些细胞并不会自发激活。因此，研究者将这些细胞称之为“沉默的记忆痕迹”，因为它们虽然保存了记忆，但不会对自然的触发线索产生响应。在接下去的几周里，这些细胞似乎才慢慢成熟和完整，足以唤起记忆。
“机制是这样的：海马印迹细胞一开始就被激活，然后慢慢沉寂，而前额皮质印迹细胞则在一开始保持沉默，后来慢慢活跃起来，”利根川进说。这种对记忆如何沉淀和储存的详尽理解，可以使人们制造出帮助形成新记忆的药物。
请大家根据文章内容自行理解这幅图。左图为原来的记忆模型，右图为利根川进揭示的新模型。图源：LUCY IKKANDA-READING/QUANTA MAGAZINE
然而，在神经科学领域内，有的科学家认为在解释这类发现的重要性时还是谨慎为好。2016年，利根川进在MIT的同事安德里·鲁金科（Andrii Rudenko）和蔡立慧（Li-Huei Tsai）强调，印迹科学还太年轻，我们还不知道印迹细胞如何协力合作，更不知道哪个细胞储存了哪部分记忆。“在这些功能记忆印迹的早期研究中，”他们写道，“我们仍然对许多问题的解答不满意。”
利根川进宣称，大脑中沉默的记忆有可能通过外界干涉来激活——这个想法让一些神经科学家认为是夸大其词，而其他科学家则振奋不已。乔斯林说，“这迫使科学共同体做出两个选择：要么更新我们的知识，要么做实验挑战这一观念。”
追回沉默的记忆
尽管面临着重重不确定性，沉默印迹理论的确为我们提供了一种振奋人心的前景——获取隐藏的记忆。罗伊将继续探索这一前景。10月，他与利根川进发表了一篇文章，立刻招来了科学界内外大量兴奋异常的邮件。这篇文章的其中一项重大突破是：至少在小鼠身上，既不需要用激光，也不需要用光纤，就能唤醒沉默的记忆。
（www.pnas.org/content/114/46/E9972）
罗伊，MIT的博士后，近年来与利根川进合作发现了几项记忆工作机制方面的颠覆性结果。图源：VICKY ROY
罗伊说，他们团队对自己提出的问题是，怎样才能使用非入侵性手段将隐藏的记忆永久激活？在神经细胞里有一种叫做PAK1的细胞内蛋白质，它能够促进树突棘的生长，而树突棘是神经细胞间通讯的桥梁。罗伊有种直觉，若把这种蛋白输运到脑细胞里，它或许会帮助沉默的印迹被意识察觉到。“我们能否人工置入更多的基因来产生更多的树突棘呢？”罗伊问道，又振奋地补充，这种途径或许比光遗传学要简单些。
为了测试这一可能性，研究者首先抑制了小鼠大脑中通常用来巩固长期记忆的蛋白质的形成，然后将这些小鼠放进笼子里接收温和的电击。后来，当把小鼠再次放回这个笼子时，它们根本不显得害怕，这意味着笼子这条线索并没有让它们自发回忆起电击。然而，激光却能够打开小鼠的恐惧开关，说明记忆仍然还在，只不过是以沉默印迹的方式。
当团队向这些小鼠注射进PAK1基因以让它们过量产生该蛋白时，这些动物一进到那恐怖的笼子就立刻吓得身体僵硬。它们全靠自己就回忆起了笼子里的悲惨时光：沉默的印迹起死回生了。当注射PAK1之后，“你只需等待4天，它们就会使记忆恢复，用自然线索就能触发，”罗伊说。他又补充道，在未来，向人脑记忆细胞里注射PAK1分子的疗法可能让人类恢复沉默的记忆。
“所以只用注射点蛋白质就行了吗？”我问。
“没错——一种分子转运体对应一种蛋白质。人们总有办法把蛋白质送进脑细胞里。我不认为那一天还很遥远。”
我们所有人的心灵中藏有成百上千份隐藏的记忆，它们都在等待着正确的激活方式将它们送到清醒的意识层面——一想到这一点就让人觉得兴奋不已。如果罗伊的发现对人类也有用，那么未来某日，追回隐藏的记忆就像打一针流感疫苗一样简单。“如果对普通人打一针会发生什么？会有什么样的往事涌上心头？”我问道，“那究竟是种怎样的体验？”
“即便对我来说，这也太科幻了，”罗伊说，“我家人问我，‘这都是真的吗？’我说，‘是的，我可没对你撒谎！’”
几分钟后，回到利根川进的办公室，我向他问了完全相同的问题。重新激活沉默的记忆会对有记忆问题的人们有所帮助——比如阿尔兹海默病患者、受爆炸冲击的幸存士兵、对抗性运动中的脑震荡运动员——他们将有可能追回丢失的记忆。（确切地说，这些人往往应该尽早得到此类治疗，而不应该在症状发展、太多脑细胞死亡之后。）罗伊和利根川进过去的研究暗示，具有认知障碍的人群脑中储存了很多回忆不起来的记忆。但是，健康的我们只是想要挖掘自己的记忆宝藏，细细查找最深处的矿藏又会怎么样呢？
利根川进沉思了一会儿。“或许那些沉默的记忆都会出来，”他说，“如果你人工增加树突棘的密度，注射促进树突棘形成的酶，那么沉默的印迹就会转变为激活的印迹。”
当我穷追不舍时，他却开始流露出警觉了。他好像习惯于听到像我这样的人放飞想象，因此想压低我的预期。他说，尽管他的实验室在数日后成功再激活了小鼠沉默的印迹，但不保证这些沉默的印迹能够长久维持。一旦编码了特定记忆的细胞由于年老或痴呆症而凋亡，那就彻底玩完了，注射什么蛋白都不管用了。利根川进指着坐在他对面的罗伊说，“我将不再记得他的名字。”
他的耐心好像要用光了。我能看出来，他身体里的那个叛道不羁者，想要宣布自己只是大自然本质的学生，而不是医药专利、快速疗法、甚至完美记忆回访的追索者。“我想起一个笑话，”他若有深意地说道。“不需要注射蛋白质或是基因，只需要一颗外部大脑。我把信息储存在那颗大脑里。”他又指了指罗伊——他指望着罗伊记住那些他记不住的东西。“我唯一需要做的就是跟他保持好关系，”他解释道。从某种程度上说，知道这位追寻记忆奥秘、解锁记忆密码的巫师同样相信没有一颗大脑是孤岛，还挺令人欣慰的。“这种方法更好，”他说，“什么都不用记着。”
