记忆，在自然界中无处不在。
科学发现不论是高等复杂的哺乳动物，还是低等简单的无脊椎生物，都存在记忆现象。
仅对我们人类而言，与生俱来的记忆能力更是让每个人变得独一无二。
可仔细一想，我们却对几乎每天操控着自己的记忆行为知之甚少。
比如我们很难说清为什么高中学了三年的知识能说忘就忘，而童年阴影却刻骨铭心？
20世纪初，人类只是单纯地认为记忆就是由海马决定的。
一旦海马受损伤，人就会患上遗忘症，记忆能力就化整为零了。
等到科学家对一位健忘病人亨利·莫莱森深入研究后，才有了新的说法。
在亨利被切除大脑三分之二的海马后，就患上了记忆错乱的后遗症。
他再也没有办法记住新的东西了，任何东西他都会“过目即忘”。
无论刚吃完饭，还是认识了新的朋友，他一转身的功夫就忘记了。
神奇的是，在他手术以前的个人记忆却能保持得完好无损。
亨利·莫莱森
这位几乎只有20秒记忆的病人让科学家清醒地意识到：
记忆的存储机制并不像柜子里单独放一个盒子那样简单，而是有更为复杂的机制。
那么，记忆在大脑中到底是怎样储存的？这个问题吸引了埃里克·坎德尔的注意。
作为哈佛大学的犹太裔学生，他本科念的并不是生物，而是文学史。
但由于他9岁时就有了被纳粹迫害的记忆，加上阅读相关书籍后，使他对神经科学产生了浓厚的兴趣。
毕业之后，他选择了医学院，并致力于研究大脑的高级功能——学习与记忆。
一直以来，学习和记忆就像是一对无法分开的孪生子。
因为学习是我们从经验中获得新知识的能力，而记忆则是随着时间的流逝不断地在大脑中保存这些知识的过程。
所以，在开始研究之前，坎德尔就给自己提出了两个基本问题：
当我们学习的时候，大脑中发生了什么变化？一旦一种知识被学到，这些信息如何被保存在大脑中？
尽管在那个年代，神经生物学家已经弄清了我们中学学过的这些事实。
如人的脑部大约有1000亿个神经细胞，它们形成了复杂而庞大的网络，可以互相传递信息。
按照传输方向及功能，神经元可分为感觉、运动以及联络神经元。
神经元之间相互接触的部位也叫做突触，是信息传递的关键部位。
可谁也弄不清楚我们学习过程中，神经元究竟是怎样工作的？突触是否会发生改变？
为了解决这些问题，坎德尔的当务之急是找到合适的动物进行研究。
将近半年的摸索，他才最终将目标锁定在海兔身上。
海兔其实跟兔子无关，是一种巨大的深海蜗牛，属于低等的无脊椎动物。
相比于其他动物，海兔的大脑十分简单，只有20000个神经元。
它拥有动物王国中最大的神经细胞，光是肉眼就能够观察清楚。
研究者将电极放进它的细胞中也不会对它本身构成影响，十分方便。
海兔是章鱼的远亲，它会在受到威胁时喷墨
可当时极少人用海兔进行研究，埃德尔便遭到了主流科学界的冷嘲热讽。
明明人类的大脑功能是与低等动物有着本质区别，怎么可能用海兔的神经元来研究学习与记忆呢？
换句话说，坎德尔的实验基本是在浪费时间，不可能做出结果的。
连坎德尔也没想到，自己一开始就被泼了一大盆冷水，甚至他的好友兼合作者还因此抛弃了他。
但坎德尔认为学习和记忆的机制是可以在进化当中被保留下来的。
既然如此，那么在最简单的动物身上也能够实现相关研究。他坚定地认为唯有化繁就简，才能找到根本答案。
由于海兔每个神经节只有少量的神经细胞，坎德尔还能将其受控制的单个行为分离出来。
这意味着，他就能研究由学习引发的特定神经细胞的改变。
有了实验对象，坎德尔下一步便是寻找适合学习研究的行为。
他观察海兔的各种行为，比如进食、运动、喷墨、性行为等。
很快，他就发现海兔有个缩腮反射的行为很有意思。
所谓的缩鳃反射，是指海兔身体受到刺激时，会将柔嫩的外鳃缩回体内，以此来免遭伤害。
它是一种只受单一神经远控制的先天反射行为。
那么，这样最简单的反射行为能否通过学习记忆来调控呢？
为此，坎德尔设计和进行了一系列实验。
首先，他用水流冲击海兔的皮肤，那么受到刺激的海兔就会出现缩鳃反射。
但如果短时间频繁地冲击海兔，它就会“意识到”这种刺激是没有危险的，缩鳃反射便会逐渐减弱。
这种改变也叫做“习惯化”。就好比我们第一次学骑单车，一开始还没骑就很怕摔跤，多试几次就不怕了。
反之，如果在水流冲击的同时给海兔一个伤害性的刺激，比如说尾部电击，那么海兔的缩鳃反射就会被增强。
也就是说，电击让海兔的缩鳃变得再次敏感起来，这也被称为“敏感化”。
就好像，一个人突然听到了剧烈的枪声后，他肯定非常紧张，全身绷紧。
如果此刻有人再喊他一声或者在他肩头拍一下，这个人的反应必然更加强烈。这就是枪声所带来的敏感化作用。
左边为正常，右边为敏感化的缩鳃反射（明显缩得幅度大）
无论对何种生物而言，习惯化和敏感化被认为是最简单的一类学习记忆。
有意思的是，即便是如此简单的记忆现象，也是能够区分出短时记忆和长时记忆。
当坎德尔连续给海兔呈现40个刺激会诱发习惯化，但缩腮反射的减弱只能持续一天。
如果每天给它呈现10个刺激，连续4天，习惯化效应就能持续至少一周以上。
正如我们想要形成长时记忆一样，海兔的长时记忆也是需要反复训练，而且也要保持间歇的休息。
坎德尔的经典马笑，接下来的一小部分可能会有些晦涩难懂，先放松一下心情
通过这些实验，坎德尔也巧妙证明了突触强度并非一成不变，它能被不同的刺激组合形式改变。可是为什么会出现这样的现象呢？
坎德尔发现，接受电击之后海兔的感觉神经元参与了突触强度的改变。
比如在持续数分钟的短时习惯化中，感觉神经元释放的神经递质会减少；
而在短时敏感化中，感觉神经元释放的神经递质则会增加。
缩鳃反射的简单模式图
具体来说，海兔身上负责接收电击信号的神经细胞还会分泌一种名为5-羟色胺（别名为血清素）的化学物质。
当5-羟色胺穿过突触间隙，结合到感觉神经元的受体上，就会使感觉神经元合成更多的cAMP*。
紧接着，cAMP进一步激活了蛋白激酶A（PKA），从而关闭特异性钾离子通道S通道，产生慢突触后膜电位，使得短时记忆成为可能。
不过这种变化只是暂时的，一旦刺激停止，cAMP就会被逐渐降解。
当它的浓度降低到一定程度，整个信号通路就会从源头上被终止，并最终使一切又回归原点。这也就是短时记忆形成和消失的过程。
短时记忆产生的分子机制。（大致过程：神经递质→cAMP→活化PKA→关闭特定离子管道→增强反射、形成短时记忆。）
那么，长时记忆又是怎样产生的呢？
坎德尔发现，当反复刺激产生的5-羟色胺会使得蛋白激酶A向细胞核内转移，在核内激活一种称为CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）的调节蛋白。
作为调节基因转录的蛋白质，CREB拥有类似朊蛋白的不断进行自我复制的特性。
这些CREB会开启特殊的基因，就会编码建立出新的突触蛋白mRNA，从而激活一种叫CPEB的蛋白调节蛋白。
当mRNA与CPEB结合后，就会在突触末梢不断合成新的蛋白，强化的神经元突触长出新的突触，从而产生长时记忆。
长时记忆的分子机制，非常之复杂
值得一提的是，CREB蛋白还会为长时记忆提供阈值，只有重要的事件才能突破阀值被永久记住。
这也是为什么我们会记不得最近做过的琐事，又或者高中学了三年的知识考完就忘了，却能对童年时的某些场景记忆犹新。
简而言之，CREB就像细胞自有的强力胶，就将记忆固定在细胞传导路径上很长时间。没有CREB，记忆只会维持较为短暂的时间。
如果你想要突破CREB设定的阈值的话，反复联系是必不可少的。对海兔来说，反复电击它的尾部就是一种联系。
当我们反复联系（练习）某种技能，最后达到熟能生巧的境界亦是如此。
CREB蛋白的一般结构
但凡事不是绝对的，强烈的情绪状态也可不经练习直接进入长时记忆，比如遭遇地震、车祸等经历。
在这种情况下，阀值会一瞬间被突破，一次经历就能顺利地进入长时记忆（闪光灯记忆的原理）。
而童年阴影就是某些不愉快的记忆在小时候就突破阈值形成长时记忆，再加上多年来一直不断想起和巩固，以致于很难抹得掉。
当然，后来的研究也证明了CREB不仅在海兔中对长时记忆起作用，也同样适用于其他动物和人类。
值得一提的是，坎德尔后来也成功用CREB强化改良出了新的海兔。
这种海兔居然能记得珊瑚礁的颜色、成对相关的事物、笼子角落的食物，实在是令人难以置信。
看到这里，你可能会想如果某种药物能调控人类的CREB，是否就可以恢复、甚至增强记忆呢？
理论上是有可能的，只是目前的相关研究还在实验室当中。
正是因为坎德尔对学习记忆机制研究的巨大贡献，他荣获2000年诺贝尔生理及医学奖。
诺奖典礼上的颁奖词大致写着，埃里克·埃德尔的工作向我们展示了这些神经递质是如何通过第二信使和蛋白质的磷酸化来形成短时和长时记忆。
而记忆正是奠定了我们在世界中生存和相互交流的基础。
直到今天，坎德尔发现的分子信号通路是学习记忆分子机制研究当中最经典的信号通路之一。
盛誉之下，坎德尔获得各种大奖的同时，也坚持进行前沿科研的工作并取得不少成果。
他通过对小鼠海马等一系列复杂实验，构建出基因修饰小鼠工具等。
同时，坎德尔等人对于小鼠习得性恐惧和安全的神经通路开创性研究，也为心理学领域研究提供了新思路。
此外，坎德尔还提出了采用脑成像的方法来评价心理治疗效果的构想。
若是未来能像检验药效一样客观地检验心理治疗效果的话，精神治疗也不必总是游走在科学与玄学之间。毫无疑问，这又将是对人类的一大福祉。
除了是神经生物学家，坎德尔还是一位优秀的老师，他的学生已经遍布全美国的大学和研究所。
坎德尔和他美丽的妻子
如今，即便过了耄耋之年，他也并没有停下追寻记忆的步伐。
正如像我们大多数期许的那样，他也憧憬在完全掌握了记忆奥秘之后能发明某种药物。
它或许能让我们轻松地学习、清晰地记忆、更不必再被某些虚假记忆操控和蒙蔽......
拓展阅读：
亨利·莫莱森：只有20秒记忆的“职业病人”，死后却享受与爱因斯坦一样的待遇
虚假记忆：抱歉，就算记得再清楚，你的记忆也未必是真的。
彩蛋：
1.坎德尔婚后还一度为家里都没有经济来源而担忧并打算找个工作。但他的妻子丹妮斯却说，“金钱是没有意义的。”
2.坎德尔相当博学，上至德国艺术，下到精神分析史，他几乎无所不通。
3.他流传最广的名句：每个人都背负着自己的历史、自己的问题和自己的心魔，既往的经历和恐惧深刻地影响着我们的行动。
参考资料：
Eric Richard Kandel.Wikipedia.2018年5月28日
Biology of Learning: Modulation of Transmitter Release.ER Kandel,JH Schwartz .Science 1982
Molecular biology of memory storage: a dialogue between genes and synapses.ER Kandel .2001
一位本科生来稿：我的诺奖导师 作者：李嘉晖 by 知识分子
揭秘记忆的征途 作者：唐骋 by中国经济报告
追寻记忆的痕迹 In Search of Memory （美）坎德尔 著
